Chimeryczne komórki T receptora antygenu przekierowane do docelowego CD4 Dodatnia, nawrotowa, oporna na leczenie ostra białaczka szpikowa (AML) jako pomost do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
Chimeryczne komórki T receptora antygenu przekierowane do docelowego CD4 Dodatnia, nawracająca, oporna na leczenie AML jako pomost do allogenicznego przeszczepu komórek macierzystych
Przegląd badań
Szczegółowy opis
Badanie zostanie przeprowadzone w oparciu o protokół zwiększania dawki. Badacze spodziewają się zatrudnić 20 pacjentów na Uniwersytecie Indiana, przy oczekiwanym wskaźniku rezygnacji wynoszącym 25%, głównie z powodu szybkiej progresji lub śmierci oraz błędów w badaniach przesiewowych i/lub w produkcji. Biorąc to pod uwagę, badacze spodziewają się leczyć 15 pacjentów. W badaniu zostaną wykorzystane autologiczne komórki T CD4CAR zaprojektowane tak, aby wyrażały chimeryczny receptor antygenu (CAR) ukierunkowany na CD4, który jest połączony z klastrem różnicowania 28 (CD28), 4-1BB, klastrem różnicowania 3-zeta (CD3ζ) łańcuchy (CAR trzeciej generacji). około 70% AML z różnicowaniem monocytowym i 37% całej reszty wyraża CD4 na swoich blastach.
Przy wejściu zostanie oceniony stan chorobowy. Kwalifikujący się pacjenci zostaną poddani leukaferyzacji w celu uzyskania dużej liczby jednojądrzastych komórek krwi obwodowej (PBMC) do produkcji. Następnie uczestnicy otrzymają chemioterapię kondycjonującą. Jeśli masa guza zostanie dostatecznie zmniejszona (etap badania przesiewowego), uczestnicy otrzymają komórki CD4CAR w infuzji w dniu 0 leczenia.
Jeśli choroba postępuje w okresie produkcyjnym, uczestnicy mogą zostać wykluczeni z badania lub zaoferowana zostanie próba leczenia pomostowego w celu opanowania choroby. W międzyczasie dozwolona jest minimalna chemioterapia w celu utrzymania choroby pod kontrolą, jeśli badacze uznają to za konieczne.
Pojedyncza dawka komórek T transdukowanych CD4CAR będzie składać się z liczby komórek odpowiadającej poziomowi dawki, która ma zostać podana w infuzji.
Monitorowanie komórek T CD4CAR po infuzji: Od pacjentów zostanie pobrana krew w celu oznaczenia poziomu cytokin, liczby kopii transgenu CD4CAR (PCR) i cytometrii przepływowej w celu oceny obecności komórek CD4CAR w dniach 0, 1, 3, 5, 7, 14 i 28 po infuzji (lub w miarę potrzeb klinicznych). Poziomy cytokin będą oceniane zgodnie z powyższym harmonogramem, dodatkowo i w razie potrzeby co 8 +/- 2 godziny, jeśli to możliwe, jeśli/kiedy wystąpi zespół uwalniania cytokin, CRS, i do czasu jego ustąpienia. Aktywne monitorowanie zakażeń grzybiczych i wirusowych podczas leczenia przy jednoczesnym stosowaniu standardowej profilaktyki zalecanej u pacjentów zakażonych wirusem HIV z aplazją limfocytów T oraz poddawanych allogenicznemu przeszczepieniu komórek macierzystych. Badacze planują zbierać dane dotyczące kliniczno-radiologicznych pomiarów pozostałości guza, począwszy od 7. dnia, a następnie co tydzień aż do 28. dnia, a następnie co miesiąc przez 6 miesięcy. Następnie będą przeprowadzane kwartalne oceny kliniczne przez następne dwa (2) lata, obejmujące historię medyczną, badanie przedmiotowe i kompleksowe badania krwi. Po przeprowadzeniu tych krótko- i średnioterminowych ocen pacjenci ci zostaną włączeni do badania typu roll-over w celu oceny przeżycia wolnego od choroby (DFS), nawrotów oraz rozwoju innych problemów zdrowotnych lub nowotworów złośliwych, w przypadku których okres obserwacji będzie nawet dwukrotnie dłuższy rok przez telefon i kwestionariusz przez dodatkowe trzynaście (13) lat. Lekarz prowadzący podejmie decyzję o wykonaniu przeszczepu allogenicznego lub autologicznego, jeśli zajdzie taka potrzeba.
Opis dawki CD4CAR: głównym celem tego badania jest ustalenie zalecanej dawki i/lub schematu podawania CD4CAR. Naczelną zasadą zwiększania dawki w fazie I jest unikanie niepotrzebnego narażenia pacjentów na dawki subterapeutyczne (tj. leczenie jak największej liczby pacjentów w zakresie dawek terapeutycznych), przy jednoczesnym zachowaniu bezpieczeństwa i szybkim narastaniu. Do oceny bezpieczeństwa badacze wykorzystają tradycyjny projekt fazy I „3+3” oparty na zasadach. W oparciu o doświadczenia laboratoryjne na myszach, dawka początkowa (poziom dawki 1) dla pierwszej kohorty trzech pacjentów w części fazy I badania będzie wynosić 8x10^5 komórek. Zwiększanie lub deeskalacja dawki będzie przebiegać zgodnie ze zmodyfikowaną sekwencją Fibonacciego, jak poniżej.
Jeżeli więcej niż jeden pacjent z pierwszej kohorty trzech pacjentów w dawce 1 doświadczy toksyczności ograniczającej dawkę (DLT), badanie zostanie wstrzymane. Jeżeli zero lub jeden na trzech pacjentów w pierwszej kohorcie z poziomem dawki 1 doświadczy DLT, trzech kolejnych pacjentów zostanie włączonych do dawki na poziomie 1; zwiększanie dawki trwa do czasu, gdy u co najmniej dwóch pacjentów w kohorcie sześciu pacjentów wystąpi DLT (tj. ≥33% pacjentów z DLT przy tym poziomie dawki)
Jeśli u jednego z pierwszych trzech pacjentów na poziomie dawki 1 wystąpi DLT, trzech kolejnych pacjentów będzie leczonych na poziomie dawki 1.
Jeżeli u żadnego z trzech pacjentów lub tylko u jednego z 6 pacjentów na poziomie dawki 1 wystąpi DLT, zwiększanie dawki będzie kontynuowane do poziomu dawki 2. Jeśli u jednego z pierwszych trzech pacjentów na poziomie dawki 2 wystąpi DLT, trzech kolejnych pacjentów być leczony na poziomie dawki 2 Jeżeli u żadnego z trzech pacjentów lub tylko u jednego z 6 pacjentów na poziomie dawki 2 wystąpi DLT, zwiększanie dawki będzie kontynuowane do poziomu dawki 3. Jeżeli u jednego z pierwszych trzech pacjentów na poziomie dawki 3 wystąpi DLT , trzech kolejnych pacjentów będzie leczonych na poziomie dawki 3. Jeżeli u żadnego z trzech pacjentów lub tylko u jednego z 6 pacjentów na poziomie dawki 3 wystąpi DLT, poziom dawki 3 zostanie uznany za maksymalną dawkę tolerowaną (MTD) i będzie stosowany jako zalecana dawka fazy II (RP2D) dla części fazy II badania.
Podsumowując, zwiększanie dawki trwa do czasu, gdy u co najmniej dwóch pacjentów w kohorcie sześciu pacjentów wystąpi DLT (tj. ≥33% pacjentów z DLT przy tym poziomie dawki). Dawkę zalecaną do badań fazy II definiuje się jako jeden poziom dawki poniżej poziomu dawki toksycznej. Ponieważ niektóre toksyczności stopnia 3. i prawdopodobnie 4. są z dużym prawdopodobieństwem odwracalne, toksyczności zakaźnej, hematologicznej i naczyniowej stopnia 3. nie będą uznawane za DLT wymagające zmniejszenia dawki. Również reakcje alergiczne lub związane z infuzją ≤ stopnia 3 nie będą liczone jako DLT. Nie będzie zwiększania ani zmniejszania dawki wewnątrz pacjenta.
Aby umożliwić ocenę i raportowanie pełnego spektrum czasu trwania toksyczności, żaden pacjent z tej samej lub innej kohorty nie będzie rozpoczynał chemioterapii limfodeplecyjnej wcześniej niż 28 dni od daty rozpoczęcia leczenia u poprzedniego pacjenta.
Typ studiów
Zapisy (Szacowany)
Faza
- Faza 1
Kontakty i lokalizacje
Kontakt w sprawie studiów
- Nazwa: Huda Salman, MD, PhD
- Numer telefonu: 317-278-9504
- E-mail: hsalman@iu.edu
Kopia zapasowa kontaktu do badania
- Nazwa: Tara Haney, RN
- Numer telefonu: (317) 278-4184
- E-mail: tnhaney@iu.edu
Lokalizacje studiów
-
-
Florida
-
Miami, Florida, Stany Zjednoczone, 33136
- Rekrutacyjny
- University of Miami Sylvester Comprehensive Cancer Center
-
Główny śledczy:
- Amer Beitinjaneh, MD
-
Kontakt:
- Amer Beitinjaneh, MD
- Numer telefonu: 305-243-9127
- E-mail: abeitinjaneh@miami.edu
-
Kontakt:
- Alessandro Perinuzz
- Numer telefonu: 630-741-4990
- E-mail: amp452@med.miami.edu
-
-
Indiana
-
Indianapolis, Indiana, Stany Zjednoczone, 46202
- Rekrutacyjny
- Riley Hospital for Children
-
Główny śledczy:
- Jodi Skiles, MD
-
Kontakt:
- Courtney Spiegel, BS
- Numer telefonu: (317) 278-3105
- E-mail: clorch@iu.edu
-
Indianapolis, Indiana, Stany Zjednoczone, 46202
- Rekrutacyjny
- Indiana University Melvin and Bren Simon Comprehensive Cancer Center
-
Kontakt:
- Huda Salman, MD, PhD
- Numer telefonu: 317-278-9504
- E-mail: hsalman@iu.edu
-
Kontakt:
- Tara Haney, RN
- Numer telefonu: 317-278-4184
- E-mail: tnhaney@iu.edu
-
-
Texas
-
Houston, Texas, Stany Zjednoczone, 77030
- Rekrutacyjny
- The University of Texas MD Anderson Cancer Center
-
Główny śledczy:
- Nicholas Short, MD
-
Kontakt:
- Brianna Kammerer, RN
- Numer telefonu: 832-270-9423
- E-mail: bekammerer@mdanderson.org
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dziecko
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
- ≥ 18 lat w momencie wyrażenia świadomej zgody
- Możliwość przedstawienia pisemnej świadomej zgody i autoryzacji HIPAA.
- Rozpoznanie AML CD4+, która ma charakter nawrotowy lub oporny na standardowe leczenie pierwszego rzutu
- Klirens kreatyniny > 60 ml/min (lub w inny sposób nieistotny klinicznie, według badacza)
- aminotransferaza alaninowa/aminotransferaza asparaginianowa ALT/AST < 3 x GGN
- Bilirubina < 2 x GGN (GÓRNA GRANICA NORMY)
- Test czynnościowy płuc (PFT) z rozproszeną pojemnością płuc, DLCO ≥ 60% (jeśli nie zostanie wykonany w ciągu 6 miesięcy od dnia 0)
- Odpowiednie echokardiogram z FRACJĄ WYRZUTOWĄ, EF, ≥50%
- Wystarczający dostęp żylny do aferezy i brak innych przeciwwskazań do leukaferezy
Kryteria wyłączenia:
- CD4-ujemna AML
- Kobiety w ciąży lub karmiące piersią. Bezpieczeństwo tej terapii u nienarodzonych dzieci nie jest znane. Uczestniczki badania w wieku rozrodczym (patrz definicja poniżej) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego w surowicy lub moczu przed rozpoczęciem chemioterapii kondycjonującej, zgodnie z polityką kliniczną ośrodków badawczych.
- Niekontrolowana aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego.
Aktywne zapalenie wątroby typu B hb lub wirusowe zapalenie wątroby typu C, HC, infekcja. Aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu C definiuje się, gdy przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C są dodatnie, a ilościowe wyniki RNA HCV przekraczają dolną granicę wykrywalności.
Uwaga, kwalifikują się następujące przedmioty:
- Kwalifikują się pacjenci, którzy w przeszłości chorowali na wirusowe zapalenie wątroby typu B, ale otrzymali terapię przeciwwirusową i mają niewykrywalne wirusowe DNA przez 6 miesięcy przed włączeniem.
- Kwalifikują się pacjenci seropozytywni pod względem przeciwciał HBS spowodowanych szczepionką przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B, bez objawów lub aktywnego zakażenia (ujemne HBs Ag, HBc i HBe Ags).
- Kwalifikują się pacjenci, którzy chorowali na wirusowe zapalenie wątroby typu C, ale otrzymali leczenie przeciwwirusowe i nie wykazują wykrywalnego RNA wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) przez 6 miesięcy.
- Jeżeli wynik testu na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C jest dodatni, pacjentów należy przebadać na obecność antygenu za pomocą reakcji łańcuchowej polimerazy z odwrotną transkrypcją (RT-PCR) i uzyskać wynik ujemny pod względem kwasu rybonukleinowego (HCV RNA) wirusa zapalenia wątroby typu C.
Jednoczesne stosowanie glikokortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym w dawkach większych niż substytucyjne lub uzależnienie od steroidów definiowane w chorobach reumatologicznych i płucnych jako nieprzerwane przyjmowanie kortykosteroidów przez ponad rok w dawce 0,3 mg/kg/dobę lub większej oraz gdy choroba podstawowa ulega pogorszeniu w wyniku tymczasowego zaprzestania leczenia sterydami, z objawami odstawienia sterydów (np. letarg, ból głowy, osłabienie, rzekomy reumatyzm, zaburzenia emocjonalne itp.) spowodowanymi chwilowym przerwaniem, chyba że stopniowe zmniejszanie dawki może nastąpić bezpiecznie bez uszczerbku dla choroby podstawowej, tolerancji na odstawienie i może nastąpić w ramy czasowe odpowiednie do włączenia się do tego badania bez obaw o bezpieczeństwo
Do badania można włączyć pacjentów, którzy codziennie otrzymują kortykosteroidy w dawkach zastępczych. Dawki zastępcze definiuje się w następujący sposób:
- Hydrokortyzon 25 mg/dzień lub mniej
- Prednizon 10 mg/dzień lub mniej
- Deksametazon 4 mg lub mniej Uwaga: niedawne lub obecne stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów nie wyklucza, ponieważ ta droga działania wiąże się z wyjątkowo minimalną penetracją ogólnoustrojową
- Wszelkie wcześniejsze leczenie jakimikolwiek produktami terapii genowej
- Każde niekontrolowane aktywne zaburzenie zdrowotne, które wykluczałoby udział w badaniu zgodnie z opinią badacza prowadzącego i/lub głównego badacza
- Zakażenie wirusem HIV
- Pacjenci, którzy otrzymali lub otrzymają żywe szczepionki w ciągu 30 dni przed pierwszym eksperymentalnym leczeniem komórkami. Dopuszczalne jest inaktywowane szczepienie przeciwko grypie sezonowej.
Pacjenci z aktywnymi chorobami autoimmunologicznymi, którzy wymagają systematycznego leczenia (takiego jak leki modyfikujące przebieg choroby, kortykosteroidy i leki immunosupresyjne) w ciągu ostatniego roku.
Uwaga: Terapia zastępcza (tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną terapią zastępczą kortykosteroidami (do 10 mg doustnego prednizonu na dobę lub odpowiednika hydrokortyzonu i deksametazonu) w leczeniu dysfunkcji nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za terapię systematyczną. Do badania można włączyć pacjentów wymagających terapii wziewnymi kortykosteroidami. Do badania można włączyć pacjentów z bielactwem nabytym lub z długotrwałą remisją astmy dziecięcej lub chorób alergicznych.
- Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi lub nadużywaniem narkotyków w wywiadzie, które mogą mieć wpływ na przestrzeganie zasad leczenia.
- Aktywny nowotwór niezwiązany z AML, który wymagał leczenia w ciągu ostatnich 3 lat lub nie osiągnął całkowitej remisji. Wyjątkami od tego kryterium są skutecznie wyleczony rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry bez przerzutów lub rak prostaty, który nie wymaga leczenia. Inne podobne nowotwory złośliwe mogą zostać omówione z głównym badaczem i uzyskać na to zgodę
Kwalifikacja do chemioterapii kondycjonującej:
- Specyficzne kryteria czynności narządów dotyczące czynności serca, nerek i wątroby muszą być podobne do początkowych wartości włączenia.
- Przegląd chorób współistniejących w celu potwierdzenia braku większych zmian w stanie zdrowia (przykłady poważnych zmian obejmują zawał serca, udar i jakikolwiek poważny uraz)
Kwalifikacja do wlewu CD4CAR:
- Niegorączkowy, nieotrzymujący leków przeciwgorączkowych i bez oznak czynnej infekcji. Jeśli gorączka zostanie przypisana chorobie podstawowej, nie będzie to dyskwalifikować.
- Specyficzne kryteria czynności narządów dotyczące czynności serca, nerek i wątroby muszą być podobne do początkowych wartości włączenia. Nie ma potrzeby powtarzania następujących badań: echokardiogramu, jeśli nastąpi w ciągu 6 tygodni od wstępnej oceny, oraz PFT, jeśli zostanie wykonane w ciągu 6 miesięcy od dnia 0.
- Negatywny test ciążowy (jeśli dotyczy)
- Jeśli pacjent w przeszłości otrzymywał chemioterapię kortykosteroidami, na 3 dni przed wlewem CD4CAR pacjent musi odstawić wszystkie dawki z wyjątkiem dawek zastępczych nadnerczy.
- Planowana dawka infuzyjna została pomyślnie wyprodukowana i spełniła kryteria uwalniania.
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Leczenie
Przekierowane autologiczne limfocyty T transdukowane wektorem lentiwirusowym anty-CD4 (określane jako komórki „CD4CAR”)
|
Komórki CD4CAR transdukowane wektorem lentiwirusowym w celu ekspresji sekwencji nukleotydowej jednołańcuchowego fragmentu zmiennego (scFv) cząsteczki anty-CD4 pochodzącej z humanizowanego monoklonalnego ibalizumabu i wewnątrzkomórkowych domen CD28 i koaktywatorów 4-1BB połączonych z CD3ζ T- domena sygnalizacyjna aktywacji komórek podawana w postaci wlewów dożylnych w pojedynczej dawce
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
3. Określ wpływ CD4CAR na regi T
Ramy czasowe: Dzień 0 do dnia 28
|
|
Dzień 0 do dnia 28
|
|
Określ wpływ CD4CAR na komórki supresorowe pochodzące z szpiku, MDSC
Ramy czasowe: Dzień 0 do dnia 28
|
Zbadaj skuteczność CD4CAR w zakresie zmiany częstotliwości subpopulacji MDSC
|
Dzień 0 do dnia 28
|
|
1. Ustalenie dawki: Maksymalna dawka tolerowana (MTD) jest zdefiniowana jako jeden poziom dawki niższy niż toksyczność ograniczająca dawkę (DLT) CD4CAR w AML. Dawka optymalna to najwyższa bezpieczna dawka, która wywołuje największą reakcję.
Ramy czasowe: Dzień 0 do dnia 28 po infuzji
|
W tej tradycyjnej eskalacji dawki w fazie 1 kohorty trzech pacjentów będą leczone na poziomie dawki, który będzie zwiększany do następnego poziomu dawki, jeśli nie zgłoszono żadnych toksyczności ograniczających dawkę (DLT) lub zwiększono, jeśli DLT jest udokumentowane.
|
Dzień 0 do dnia 28 po infuzji
|
|
Trwałość i zachowanie biologiczne CD4CAR, mierzone przez A. Serialna próbkowanie krwi i szpiku w celu wykrycia CD4CAR w czasie po infuzji. B. Seriowe testy proliferacji, różnicowania i polaryzacji CD4CAR, jeśli wykonalne nadgodziny po infuzji.
Ramy czasowe: Dzień od 0 do dnia28 po infuzji
|
Trwałość samochodu do 28 dnia i prawdopodobnie dłuższa, jeśli zostanie wykryta przez D28.
Zostanie to wykonane przez Flow w celu oceny dla populacji komórkowej CD3+/FAB2+ Fenotyp samochodu zostanie również określony przez przepływ, aby poszukać fenotypu TCM
|
Dzień od 0 do dnia28 po infuzji
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Określ częstotliwość mLSC przed i po wlewie CD4CAR
Ramy czasowe: Wartość podstawowa do dnia 30
|
Krew uczestników zostanie zbadana za pomocą cytometrii przepływowej w celu określenia zdolności CD4CAR do atakowania komórek macierzystych białaczki monocytowej (mLSC).
|
Wartość podstawowa do dnia 30
|
|
Kwantyfikacja cytokin związanych z CD4CAR
Ramy czasowe: Wartość podstawowa do dnia 30
|
Krew uczestników zostanie zbadana pod kątem zmian poziomu cytokin w punktach czasowych opisanych w protokole.
|
Wartość podstawowa do dnia 30
|
|
Describe disease response using European LeukemiaNet (ELN) 2022 recommendation
Ramy czasowe: Baseline through Day 30
|
Treatment is intended to reduce the disease burden enough to qualify subjects for stem cell transplant through either elimination of residual disease or minimizing that to being acceptable to transplant consideration.
For response evaluation of the frequency of successful bridging to transplant, European LeukemiaNet (ELN) 2022 recommendation will be applied.
|
Baseline through Day 30
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Huda Salman, MD, PhD, Indiana University
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Szacowany)
Ukończenie studiów (Szacowany)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
Inne numery identyfikacyjne badania
- CTO-IUSCCC-0851
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .