IBI110 w skojarzeniu z sintilimabem w leczeniu zaawansowanego lub przerzutowego raka płaskonabłonkowego przełyku drugiej linii (ESCC)

Kryteria przyjęcia:

• Podpisać pisemną świadomą zgodę przed wdrożeniem jakichkolwiek procedur związanych z badaniem i być w stanie przestrzegać wizyt protokolarnych i powiązanych procedur;
• Wiek ≥18 lat i ≤75 lat;
• Nieoperacyjny, miejscowo zaawansowany rak płaskonabłonkowy przełyku, nawrotowy lub z przerzutami, potwierdzony badaniem histopatologicznym (z wyjątkiem raka gruczolakokomórkowego typu mieszanego i innych typów patologicznych);
• Do progresji choroby konieczne jest wcześniejsze podanie przeciwciała anty-PD-1 pierwszego rzutu w połączeniu z chemioterapią, a do progresji choroby musi dojść po co najmniej 2 badaniach obrazowych po terapii anty-PD-1 (druga ocena obrazowa nie wcześniej niż 84 dni po pierwsza terapia anty-PD-1); Oraz najlepsza ocena skuteczności populacji CR lub PR; W populacji SD stabilizacja choroby trwa ≥6 miesięcy.
• Chemioterapia pierwszego rzutu obejmuje fluorouracyl w połączeniu z cisplatyną lub paklitaksel w połączeniu z cisplatyną;
• nie otrzymywał żadnej systematycznej terapii, takiej jak chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia lub inna terapia, przez 21 dni przed włączeniem do badania;
• Wystąpienie zdarzeń niepożądanych o podłożu immunologicznym podczas wcześniejszego leczenia przeciwciałami anty-PD-1, z wyjątkiem poniższych: a. Wystąpiły zdarzenia niepożądane o podłożu immunologicznym (ir-AE) stopnia 3. lub wyższego, z wyjątkiem bezobjawowych, niepęcherzowych lub niepęcherzowych złuszczające wysypki;b.did nie ustąpiły po zdarzeniach niepożądanych pochodzenia immunologicznego (ir-AE) stopnia 2.c.any zdarzenia niepożądane prowadzące do trwałego odstawienia PD-1;
• Uwaga: Dopuszczalny jest każdy poziom toksyczności wymagający terapii zastępczej i stabilny (taki jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej itp.).
• Wystąpiła co najmniej jedna zmiana mierzalna radiologicznie zgodnie z kryteriami oceny skuteczności guza litego (wydanie RECIST v1.1).
• Wynik ECOG 0-1;
• Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące;

• Aby narządy działały prawidłowo, pacjent musi spełniać następujące kryteria laboratoryjne:

  1. Bezwzględna wartość liczby neutrofilów (ANC) ≥1,5x109/l w ciągu ostatnich 14 dni bez stosowania czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów;
  2. Liczba płytek krwi ≥100×109/l bez transfuzji krwi w ciągu ostatnich 14 dni;
  3. Hemoglobina > 9 g/dl w ciągu ostatnich 14 dni bez transfuzji krwi lub stosowania erytropoetyny;
  4. Całkowita bilirubina ≤1,5× górna granica normy (GGN);
  5. aminotransferaza asparaginianowa (AST), aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5×GGN (ALT lub AST ≤5×GGN w przypadku pacjentów z przerzutami do wątroby);
  6. Kreatynina w surowicy ≤1,5×GGN i klirens kreatyniny (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥60 ml/min;
  7. Dobra funkcja krzepnięcia, zdefiniowana jako międzynarodowy współczynnik standaryzowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤1,5-krotność GGN;
  8. Prawidłowa czynność tarczycy, definiowana jako hormon tyreotropowy (TSH) w prawidłowym zakresie. Jeżeli wyjściowe TSH znajduje się poza prawidłowym zakresem, do badania można również włączyć pacjentów z całkowitym T3 (lub FT3) i FT4 w prawidłowym zakresie;
  9. Profil enzymów mięśnia sercowego mieścił się w granicach normy (jeżeli badacz wszechstronnie ocenił, że zwykła nieprawidłowość laboratoryjna nie jest istotna klinicznie, dopuszczano również taką możliwość);
• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym test ciążowy z moczu lub surowicy powinien dać wynik negatywny w ciągu 3 dni przed podaniem pierwszego leku badanego (dzień 1 cyklu 1). Jeśli wynik testu ciążowego z moczu nie może zostać potwierdzony jako negatywny, wymagane jest wykonanie testu ciążowego z krwi. Kobiety w wieku niereprodukcyjnym zdefiniowano jako kobiety, które przeżyły co najmniej rok po menopauzie lub przeszły chirurgiczną sterylizację lub histerektomię;
• Jeżeli istnieje ryzyko poczęcia, wszystkie pacjentki (mężczyźni lub kobiety) muszą stosować środki antykoncepcyjne, których roczny wskaźnik niepowodzenia wynosi mniej niż 1%, przez cały okres leczenia do 120 dni po ostatnim podaniu badanego leku (lub 180 dni po podaniu ostatniego leku). dni po ostatnim podaniu badanego leku).

Kryteria wyłączenia:

• Rak płaskonabłonkowy przełyku, o którym wiadomo, że jest podatny na całkowitą niedrożność w badaniu endoskopowym, wymaga leczenia interwencyjnego w celu usunięcia niedrożności;
• Po wszczepieniu stentu do przełyku lub tchawicy; Pacjenci, u których występuje duże ryzyko krwawienia lub perforacji w związku ze znacznym naciekaniem nowotworu na sąsiednie narządy (aorta lub tchawica) lub u których rozwinęły się przetoki;
• Choroby złośliwe inne niż rak przełyku zdiagnozowane w ciągu 3 lat przed pierwszym podaniem (z wyjątkiem radykalnego raka podstawnokomórkowego skóry, raka płaskonabłonkowego skóry i/lub raka in situ po radykalnej resekcji);
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. lekami modyfikującymi przebieg choroby, glikokortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi) wystąpiła w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem. Terapie zastępcze (takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie są uważane za terapię ogólnoustrojową;
• Znany allogeniczny przeszczep narządów (z wyjątkiem przeszczepu rogówki) lub allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych;
• Znana jest alergia na sintilimab, substancje czynne lub substancje pomocnicze IBI110 w tym badaniu;
• wcześniejsze leczenie przeciwciałami anty-LAG-3;
• nie powrócił w pełni do zdrowia po toksyczności i (lub) powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją przed rozpoczęciem leczenia (tj. stopień ≤ 1 lub stan wyjściowy, z wyłączeniem osłabienia lub wypadania włosów);

• Otrzymał następujące leczenie:

  1. Otrzymał w ciągu 3 tygodni przed leczeniem ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, taką jak chemioterapia, terapia celowana, immunoterapia (w tym terapia ziołami chińskimi ze wskazaniami przeciwnowotworowymi) itp.;
  2. Otrzymał jakąkolwiek badaną terapię lekową w ciągu 4 tygodni przed leczeniem;
  3. Przyjmowanie nadmiernych dawek leków immunosupresyjnych (kortykosteroidów ogólnoustrojowych przekraczających 10 mg/dobę prednizonu lub jego odpowiednika) w ciągu 4 tygodni przed leczeniem;
  4. Otrzymałeś żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 4 tygodni przed leczeniem (lub planujesz otrzymać żywą atenuowaną szczepionkę w okresie badania);
  5. Poważny zabieg chirurgiczny lub niezagojone rany chirurgiczne, owrzodzenia lub złamania w ciągu 4 tygodni przed leczeniem.
• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia ogólnoustrojowego (np. lekami modyfikującymi przebieg choroby, glikokortykosteroidami lub lekami immunosupresyjnymi) wystąpiła w ciągu 2 lat przed pierwszym podaniem. Terapie zastępcze (takie jak tyroksyna, insulina lub fizjologiczne glikokortykosteroidy w leczeniu niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie są uważane za terapię ogólnoustrojową;
• Znany allogeniczny przeszczep narządów (inny niż przeszczep rogówki) lub allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych;
• Osoby, o których wiadomo, że są uczulone na substancję czynną lub substancję pomocniczą sintilimabu objęte tym badaniem;
• nie powrócił w pełni do zdrowia po toksyczności i (lub) powikłaniach spowodowanych jakąkolwiek interwencją przed rozpoczęciem leczenia (tj. stopień ≤ 1 lub stan wyjściowy, z wyłączeniem osłabienia lub wypadania włosów);
• Znana historia zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) (tj. dodatni wynik na obecność przeciwciał HIV1/2);
• Nieleczone aktywne zapalenie wątroby typu B (określane jako dodatni wynik testu HBsAg i liczba kopii HBV-DNA wykryta w laboratorium ośrodka badawczego powyżej górnej granicy normy);

• Uwaga: do badania można również zapisać pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy spełniają następujące kryteria:

  1. Miano wirusa HBV <1000 kopii/ml (200IU/ml) przed pierwszym podaniem, pacjenci powinni otrzymywać terapię anty-HBV przez cały okres trwania badania, chemioterapię, leczenie lekami, aby uniknąć reaktywacji wirusa
  2. W przypadku pacjentów z przeciwciałami anty-HBC (+), HBsAg (-), anty-HBS (-) i wiremią HBV (-) nie jest wymagane profilaktyczne leczenie anty-HBV, ale wymagane jest ścisłe monitorowanie reaktywacji wirusa
• Osoby aktywnie zakażone HCV (dodatni przeciwciała HCV i poziomy RNA HCV powyżej dolnej granicy wykrywalności);
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią;

• Obecność jakiejkolwiek poważnej lub niekontrolowanej choroby ogólnoustrojowej, takiej jak:

  1. W elektrokardiogramie spoczynkowym występują poważne zaburzenia rytmu, przewodzenia lub morfologii, takie jak całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca powyżej Ⅱ stopnia, komorowe zaburzenia rytmu lub migotanie przedsionków;
  2. Niestabilna dławica piersiowa, zastoinowa niewydolność serca, przewlekła niewydolność serca stopnia ≥2 według New York Heart Association (NYHA);
  3. Jakakolwiek zakrzepica tętnicza, zatorowość lub niedokrwienie wystąpiła w ciągu 6 miesięcy przed leczeniem, np. zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, udar naczyniowy mózgu lub przemijający napad niedokrwienny;
  4. Zła kontrola ciśnienia krwi (skurczowe > 140 mmHg, rozkurczowe > 90 mmHg);
  5. W przeszłości występowało niezakaźne zapalenie płuc wymagające leczenia glikokortykosteroidami w ciągu 1 roku przed pierwszym podaniem lub obecnie występuje klinicznie aktywna śródmiąższowa choroba płuc;
  6. Aktywna gruźlica płuc;
  7. Występuje aktywna lub niekontrolowana infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego;
  8. Klinicznie czynne zapalenie uchyłków, ropień brzucha, niedrożność przewodu pokarmowego;
  9. Choroby wątroby, takie jak marskość, niewyrównana choroba wątroby, ostre lub przewlekłe aktywne zapalenie wątroby;
  10. Słaba kontrola cukrzycy (glikemia na czczo (FBG) > 10 mmol/l);
  11. Badanie moczu wykazało zawartość białka w moczu ≥++ i potwierdzoną dobową ilość białka w moczu > 1,0 g;
  12. Pacjenci z zaburzeniami psychicznymi, którzy nie mogą współpracować w leczeniu;
• Historia medyczna lub dowody choroby, które mogą zakłócać wyniki testu, uniemożliwiać uczestnikom pełne uczestnictwo w badaniu, nieprawidłowe wyniki leczenia lub wyników badań laboratoryjnych, bądź inne stany, które badacz uzna za nieodpowiednie do włączenia. Badacz uważa, że ​​istnieją inne potencjalne zagrożenia, które nie kwalifikują się do udziału w badaniu.