IBI110 combinato con sintilimab nel carcinoma a cellule squamose dell'esofago (ESCC) avanzato o metastatico di seconda linea

Criterio di inclusione:

• Firmare il consenso informato scritto prima dell'implementazione di qualsiasi procedura relativa alla sperimentazione ed essere in grado di rispettare le visite di protocollo e le procedure correlate;
• Età ≥18 anni e ≤75 anni;
• Carcinoma a cellule squamose dell'esofago non resecabile, localmente avanzato, ricorrente o metastatico, confermato da esame istopatologico (escluso il carcinoma a cellule adenosquamose di tipo misto e altri tipi patologici);
• La progressione della malattia deve aver ricevuto in precedenza un anticorpo anti-PD-1 di prima linea combinato con chemioterapia e la progressione della malattia deve verificarsi dopo almeno 2 valutazioni di imaging dopo la terapia anti-PD-1 (la seconda valutazione di imaging non è inferiore a 84 giorni dopo la prima terapia anti-PD-1); E la migliore valutazione di efficacia della popolazione CR o PR; Sono necessari ≥6 mesi affinché la malattia si stabilizzi nella popolazione con SD.
• La chemioterapia di prima linea comprende fluorouracile combinato con cisplatino o paclitaxel combinato con cisplatino;
• Non aver ricevuto alcuna terapia sistematica, come chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia o altra terapia, per 21 giorni prima dell'arruolamento;
• Presenza di eventi avversi immuno-correlati durante un precedente trattamento con anticorpi anti-PD-1, ad eccezione dei seguenti: a. Si sono verificati eventi avversi immuno-correlati di grado 3 o superiore (ir-AE), ad eccezione di eventi avversi asintomatici non bollosi o non-correlati eruzioni cutanee esfolianti;b.did non recuperare da eventi avversi immuno-correlati di grado 2 (ir-AE);c.qualsiasi eventi avversi che portano alla sospensione permanente di PD-1;
• Nota: è consentito qualsiasi livello di tossicità che richieda una terapia sostitutiva e sia stabile (come tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.).
• Era presente almeno una lesione misurabile radiograficamente secondo i criteri di valutazione dell'efficacia del tumore solido (edizione RECIST v1.1).
• Punteggio ECOG 0-1;
• Tempo di sopravvivenza previsto > 3 mesi;

• Per un'adeguata funzione dell'organo, il soggetto deve soddisfare i seguenti criteri di laboratorio:

  1. Il valore assoluto dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L negli ultimi 14 giorni senza l'uso del fattore stimolante le colonie di granulociti;
  2. Piastrine ≥100×109/L senza trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni;
  3. Emoglobina >9 g/dL negli ultimi 14 giorni senza trasfusione di sangue o uso di eritropoietina;
  4. Bilirubina totale ≤1,5× limite superiore della norma (ULN);
  5. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5×ULN (ALT o AST ≤5×ULN per soggetti con metastasi epatiche);
  6. Creatinina sierica ≤1,5×ULN e clearance della creatinina (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min;
  7. Buona funzione della coagulazione, definita come rapporto standardizzato internazionale (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;
  8. Funzione tiroidea normale, definita come ormone stimolante la tiroide (TSH) entro limiti normali. Se il TSH basale è al di fuori dell'intervallo normale, possono essere arruolati anche soggetti con T3 totale (o FT3) e FT4 entro l'intervallo normale;
  9. Il profilo degli enzimi miocardici rientrava nell'intervallo di normalità (se il ricercatore riteneva complessivamente che la semplice anomalia di laboratorio non fosse clinicamente significativa, poteva anche essere inclusa);
• Per i soggetti di sesso femminile in età riproduttiva, un test di gravidanza su urina o siero deve essere negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima somministrazione del farmaco in studio (giorno 1 del ciclo 1). Se il risultato del test di gravidanza sulle urine non può essere confermato come negativo, viene richiesto un test di gravidanza sul sangue. Sono state definite donne in età non riproduttiva quelle che avevano superato la menopausa da almeno un anno o che erano state sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia;
• Se esiste un rischio di concepimento, a tutti i soggetti (maschi o femmine) è richiesto di utilizzare un contraccettivo con un tasso di fallimento annuo inferiore all'1% per l'intera durata del trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio (o 180 giorni dopo l’ultima somministrazione del farmaco in studio).

Criteri di esclusione:

• Il carcinoma a cellule squamose dell'esofago noto per essere soggetto a ostruzione completa all'esame endoscopico richiede una terapia interventistica per alleviare l'ostruzione;
• Dopo l'impianto di stent nell'esofago o nella trachea; Pazienti ad alto rischio di sanguinamento o perforazione a causa di una significativa invasione tumorale di organi adiacenti (aorta o trachea) o che hanno sviluppato fistole;
• Malattie maligne diverse dal cancro esofageo diagnosticate entro 3 anni prima della somministrazione iniziale (escluso carcinoma basocellulare radicale della pelle, carcinoma epiteliale squamoso della pelle e/o carcinoma in situ dopo resezione radicale);
• Si è verificata una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (ad esempio con farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi o immunosoppressori) nei 2 anni precedenti la somministrazione iniziale. Le terapie sostitutive (come tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate terapia sistemica;
• Trapianto allogenico noto di organi (eccetto il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
• È nota l’allergia al Sintilimab, ai principi attivi IBI110 o agli eccipienti di questo studio;
• Precedente trattamento con anticorpi anti-LAG-3;
• Non si è completamente ripreso dalla tossicità e/o dalle complicazioni causate da qualsiasi intervento prima di iniziare il trattamento (vale a dire, ≤ grado 1 o basale, esclusa debolezza o perdita di capelli);

• Ha ricevuto il seguente trattamento:

  1. Ha ricevuto terapia antitumorale sistemica entro 3 settimane prima del trattamento, come chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia (inclusa terapia erboristica cinese con indicazioni antitumorali), ecc.;
  2. Ricevuto qualsiasi terapia farmacologica sperimentale entro 4 settimane prima del trattamento;
  3. Ricezione di dosi eccessive di farmaci immunosoppressori (corticosteroidi sistemici superiori a 10 mg/die di prednisone o suo equivalente) entro 4 settimane prima del trattamento;
  4. Ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 4 settimane prima del trattamento (o ha pianificato di ricevere un vaccino vivo attenuato durante il periodo di studio);
  5. Interventi chirurgici maggiori o ferite chirurgiche non cicatrizzate, ulcere o fratture nelle 4 settimane precedenti il ​​trattamento.
• Si è verificata una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (ad esempio con farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi o immunosoppressori) nei 2 anni precedenti la prima somministrazione. Le terapie sostitutive (come tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria) non sono considerate terapia sistemica;
• Trapianto allogenico noto di organi (diverso dal trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
• Persone note per essere allergiche al principio attivo o all'eccipiente di Sintilimab in questo studio;
• Non si è completamente ripreso dalla tossicità e/o dalle complicazioni causate da qualsiasi intervento prima di iniziare il trattamento (vale a dire, ≤ grado 1 o basale, esclusa debolezza o perdita di capelli);
• Anamnesi nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) (ovvero, positività agli anticorpi HIV1/2);
• Epatite B attiva non trattata (definita come HBsAg positivo e numero di copie di HBV-DNA rilevate superiori al limite superiore del valore normale nel laboratorio del centro studi);

• Nota: possono essere arruolati anche soggetti affetti da epatite B che soddisfano i seguenti criteri:

  1. Carica virale dell'HBV <1.000 copie/ml (200 UI/ml) prima della somministrazione iniziale, i soggetti devono ricevere terapia anti-HBV durante tutto il trattamento farmacologico chemioterapico dello studio per evitare la riattivazione virale
  2. Per i soggetti con carica virale anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) e HBV (-), non è necessaria una terapia profilattica anti-HBV, ma è richiesto un attento monitoraggio della riattivazione virale
• Soggetti attivi con infezione da HCV (anticorpo HCV positivo e livelli di HCV-RNA superiori al limite inferiore di rilevamento);
• Donne in gravidanza o in allattamento;

• La presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollata, come:

  1. L'elettrocardiogramma a riposo presenta anomalie importanti del ritmo, della conduzione o della morfologia, come blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco superiore al Ⅱ grado, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale;
  2. Angina pectoris instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica di grado ≥ 2 della New York Heart Association (NYHA);
  3. Qualsiasi trombosi arteriosa, embolia o ischemia si è verificata entro 6 mesi prima del trattamento, come infarto del miocardio, angina pectoris instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio;
  4. Scarso controllo della pressione arteriosa (sistolica > 140 mmHg, diastolica > 90 mmHg);
  5. Presenza di una storia di polmonite non infettiva che ha richiesto una terapia con glucocorticoidi nell'anno precedente la prima somministrazione o di malattia polmonare interstiziale attualmente clinicamente attiva;
  6. Tubercolosi polmonare attiva;
  7. C'è un'infezione attiva o incontrollata che richiede un trattamento sistemico;
  8. Diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale, ostruzione gastrointestinale;
  9. Malattie del fegato come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica;
  10. Scarso controllo del diabete (glicemia a digiuno (FBG) > 10mmol/L);
  11. La routine urinaria indicava proteine ​​urinarie ≥++ e una quantità confermata di proteine ​​urinarie nelle 24 ore > 1,0 g;
  12. Pazienti con disturbi mentali che non possono collaborare al trattamento;
• Anamnesi medica o evidenza di malattia che potrebbe interferire con i risultati del test, impedire ai partecipanti di partecipare pienamente allo studio, trattamenti o valori dei test di laboratorio anomali o altre condizioni che lo sperimentatore considera inadatte per l'arruolamento. Lo sperimentatore ritiene che esistano altri rischi potenziali che non sono idonei alla partecipazione allo studio.