IBI110 v kombinaci se sintilimabem u pokročilého nebo metastatického spinocelulárního karcinomu jícnu (ESCC) druhé linie

Kritéria pro zařazení:

• Podepsat písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s hodnocením a být schopen dodržovat protokolární návštěvy a související postupy;
• Věk ≥18 let a ≤75 let;
• Neresekabilní, lokálně pokročilý recidivující nebo metastatický spinocelulární karcinom jícnu potvrzený histopatologickým vyšetřením (s výjimkou adenoskvamocelulárního karcinomu smíšeného typu a jiných patologických typů);
• Progrese onemocnění musí být předtím léčena anti-PD-1 protilátkou první linie v kombinaci s chemoterapií a k progresi onemocnění musí dojít po alespoň 2 zobrazovacích vyšetřeních po anti-PD-1 terapii (druhé zobrazovací vyšetření není kratší než 84 dní po první anti-PD-1 terapie); A nejlepší hodnocení účinnosti CR nebo PR populace; Stabilizace onemocnění v SD populaci trvá ≥ 6 měsíců.
• Chemoterapie první linie zahrnuje fluorouracil kombinovaný s cisplatinou nebo paklitaxel kombinovaný s cisplatinou;
• 21 dní před zařazením do studie neabsolvoval žádnou systematickou terapii, jako je chemoterapie, cílená terapie, imunoterapie nebo jiná terapie;
• Výskyt imunitně podmíněných nežádoucích účinků během předchozí léčby protilátkami anti-PD-1, s výjimkou následujících: a. Vyskytly se imunitně podmíněné nežádoucí účinky (ir-AE) stupně 3 nebo vyšší, s výjimkou asymptomatických nebulózních nebo nebulózních exfoliační vyrážky;b.did nezotaví se z imunitních nežádoucích příhod 2. stupně (ir-AE); c.any nežádoucí příhody vedoucí k trvalému přerušení PD-1;
• Poznámka: Jakákoli úroveň toxicity, která vyžaduje substituční terapii a je stabilní (jako je substituční terapie tyroxinem, inzulínem nebo fyziologickými kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.), je přípustná.
• Podle kritérií hodnocení účinnosti solidního tumoru (vydání RECIST v1.1) byla alespoň jedna radiograficky měřitelná léze.
• skóre ECOG 0-1;
• Očekávaná doba přežití >3 měsíce;

• Pro adekvátní orgánovou funkci musí subjekt splňovat následující laboratorní kritéria:

  1. Absolutní hodnota neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l za posledních 14 dní bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů;
  2. krevní destičky ≥100×109/l bez krevní transfuze v posledních 14 dnech;
  3. Hemoglobin > 9 g/dl za posledních 14 dní bez krevní transfuze nebo použití erytropoetinu;
  4. Celkový bilirubin ≤1,5× horní hranice normy (ULN);
  5. aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5×ULN (ALT nebo AST ≤5×ULN pro subjekty s jaterními metastázami);
  6. Sérový kreatinin ≤1,5×ULN a clearance kreatininu (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥60 ml/min;
  7. Dobrá koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní standardizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤1,5krát ULN;
  8. Normální funkce štítné žlázy, definovaná jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je výchozí hodnota TSH mimo normální rozmezí, mohou být také zařazeni subjekty s celkovým T3 (nebo FT3) a FT4 v normálním rozmezí;
  9. Profil enzymů myokardu byl v normálním rozmezí (pokud výzkumník komplexně usoudil, že jednoduchá laboratorní abnormalita není klinicky významná, bylo povoleno ji také zahrnout);
• U žen v reprodukčním věku by měl být těhotenský test v moči nebo séru proveden negativní do 3 dnů před podáním prvního studovaného léku (den 1 cyklu 1). Pokud výsledky těhotenského testu z moči nelze potvrdit jako negativní, je vyžadován krevní těhotenský test. Ženy v nereprodukčním věku byly definovány jako ženy nejméně jeden rok po menopauze nebo ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii;
• Pokud existuje riziko početí, všechny subjekty (muž nebo žena) jsou povinny používat antikoncepci s roční mírou selhání nižší než 1 % po celou dobu trvání léčby až do 120 dnů po posledním podání studovaného léku (nebo 180 dny po posledním podání studovaného léku).

Kritéria vyloučení:

• Spinocelulární karcinom jícnu, o kterém je známo, že je náchylný k úplné obstrukci při endoskopii, vyžaduje intervenční terapii ke zmírnění obstrukce;
• Po implantaci stentu do jícnu nebo průdušnice; Pacienti, u kterých je vysoké riziko krvácení nebo perforace v důsledku významné invaze nádoru do sousedních orgánů (aorty nebo průdušnice), nebo u kterých se vyvinuly píštěle;
• Maligní onemocnění jiná než rakovina jícnu diagnostikovaná do 3 let před prvním podáním (vyjma radikálního bazaliomu kůže, karcinomu dlaždicového epitelu kůže a/nebo karcinomu in situ po radikální resekci);
• Během 2 let před prvním podáním se vyskytlo aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. léky modifikujícími onemocnění, glukokortikoidy nebo imunosupresivy). Substituční terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažují za systémovou terapii;
• Známá alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
• Alergie na sintilimab, aktivní složky nebo pomocné látky IBI110 této studie je známá;
• předchozí léčba anti-LAG-3 protilátkami;
• se plně nezotavil z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoliv zásahem před zahájením léčby (tj. ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnota, s výjimkou slabosti nebo vypadávání vlasů);

• Dostal následující léčbu:

  1. Přijatá systémová protinádorová léčba do 3 týdnů před léčbou, jako je chemoterapie, cílená léčba, imunoterapie (včetně čínské bylinné terapie s protinádorovými indikacemi) atd.;
  2. během 4 týdnů před léčbou obdrželi jakoukoli zkoumanou lékovou terapii;
  3. Přijímání nadměrných dávek imunosupresivních léků (systémové kortikosteroidy přesahující 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu) během 4 týdnů před léčbou;
  4. Obdrželi živou oslabenou vakcínu během 4 týdnů před léčbou (nebo plánovali dostat živou atenuovanou vakcínu během období studie);
  5. Velký chirurgický zákrok nebo nezhojené chirurgické rány, vředy nebo zlomeniny během 4 týdnů před léčbou.
• Během 2 let před prvním podáním se objevilo aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu (např. léky modifikujícími onemocnění, glukokortikoidy nebo imunosupresivy). Substituční terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažují za systémovou terapii;
• Známá alogenní transplantace orgánů (jiná než transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
• Lidé, o kterých je známo, že jsou alergičtí na aktivní složku nebo pomocnou látku Sintilimabu v této studii;
• se plně nezotavil z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoliv zásahem před zahájením léčby (tj. ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnota, s výjimkou slabosti nebo vypadávání vlasů);
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze (tj. pozitivní HIV1/2 protilátky);
• Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako HBsAg pozitivní a počet kopií HBV-DNA zjištěný v laboratoři studijního centra vyšší než horní hranice normální hodnoty);

• Poznámka: Zapsat se mohou také subjekty s hepatitidou B, které splňují následující kritéria:

  1. Virová nálož HBV <1000 kopií/ml (200IU/ml) před počátečním podáním by měli subjekty dostávat anti-HBV terapii po celou dobu léčby chemoterapií ve studii, aby se zabránilo reaktivaci viru
  2. U jedinců s anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) a HBV virovou náloží (-) není profylaktická léčba anti-HBV vyžadována, ale je vyžadováno pečlivé sledování reaktivace viru
• Aktivní pacienti infikovaní HCV (pozitivní HCV protilátky a hladiny HCV-RNA nad spodní hranicí detekce);
• Těhotné nebo kojící ženy;

• Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovaného systémového onemocnění, jako je:

  1. Klidový elektrokardiogram má velký abnormální rytmus, vedení nebo morfologii, jako je úplná blokáda levého raménka, srdeční blok nad Ⅱ stupněm, ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní;
  2. Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání ≥2 podle New York Heart Association (NYHA);
  3. Jakákoli arteriální trombóza, embolie nebo ischemie se objevila během 6 měsíců před léčbou, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cerebrovaskulární příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka;
  4. Špatná kontrola krevního tlaku (systolický > 140 mmHg, diastolický > 90 mmHg);
  5. Existuje anamnéza neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy během 1 roku před prvním podáním nebo je v současné době klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění;
  6. Aktivní plicní tuberkulóza;
  7. Existuje aktivní nebo nekontrolovaná infekce, která vyžaduje systémovou léčbu;
  8. Klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce;
  9. Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida;
  10. Špatná kontrola diabetu (glykémie nalačno (FBG) > 10 mmol/l);
  11. Rutinní vyšetření moči indikovalo protein v moči ≥++ a potvrdilo množství proteinu v moči za 24 hodin > 1,0 g;
  12. Pacienti s duševními poruchami, kteří nemohou spolupracovat na léčbě;
• Zdravotní anamnéza nebo důkaz onemocnění, které může interferovat s výsledky testu, bránit účastníkům v plné účasti ve studii, abnormální hodnoty léčby nebo laboratorních testů nebo jiné stavy, které zkoušející považuje za nevhodné pro zařazení. Zkoušející se domnívá, že existují další potenciální rizika, která nejsou vhodná pro účast ve studii.