IBI110 combinado con sintilimab en el carcinoma de células escamosas de esófago avanzado o metastásico (ESCC) de segunda línea

Criterios de inclusión:

• Firmar el consentimiento informado por escrito antes de la implementación de cualquier procedimiento relacionado con el ensayo y poder cumplir con las visitas de protocolo y procedimientos relacionados;
• Edad ≥18 años y ≤75 años;
• Carcinoma de células escamosas de esófago irresecable, localmente avanzado, recurrente o metastásico, confirmado mediante examen histopatológico (excluyendo el carcinoma de células adenoescamosas de tipo mixto y otros tipos patológicos);
• La progresión de la enfermedad debe haber recibido previamente anticuerpo anti-PD-1 de primera línea combinado con quimioterapia, y la progresión de la enfermedad debe ocurrir después de al menos 2 evaluaciones por imágenes después de la terapia anti-PD-1 (la segunda evaluación por imágenes es al menos 84 días después de la primera terapia anti-PD-1); Y la mejor evaluación de eficacia de la población CR o PR; Se necesitan ≥6 meses para que la enfermedad se estabilice en la población SD.
• La quimioterapia de primera línea incluye fluorouracilo combinado con cisplatino o paclitaxel combinado con cisplatino;
• No recibió ninguna terapia sistemática, como quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia u otra terapia, durante los 21 días anteriores a la inscripción;
• Aparición de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico durante el tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, excepto los siguientes: a. Ocurrieron eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico (IR-AE) de grado 3 o superior, excepto asintomáticos no ampollosos o no erupciones exfoliantes;b.lo hizo no recuperarse de eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico de grado 2 (IR-AE); c.cualquiera eventos adversos que llevaron a la interrupción permanente de PD-1;
• Nota: Se permite cualquier nivel de toxicidad que requiera terapia de reemplazo y sea estable (como tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.).
• Había al menos una lesión medible radiológicamente según los criterios de evaluación de eficacia de tumores sólidos (edición RECIST v1.1).
• Puntuación ECOG 0-1;
• Tiempo de supervivencia esperado >3 meses;

• Para una función adecuada del órgano, el sujeto debe cumplir con los siguientes criterios de laboratorio:

  1. El valor absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5x109/L en los últimos 14 días sin el uso de factor estimulante de colonias de granulocitos;
  2. Plaquetas ≥100×109/L sin transfusión de sangre en los últimos 14 días;
  3. Hemoglobina >9g/dL en los últimos 14 días sin transfusión de sangre ni uso de eritropoyetina;
  4. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× límite superior normal (LSN);
  5. Aspartato aminotransferasa (AST), alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN (ALT o AST ≤5 × LSN para sujetos con metástasis hepática);
  6. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× LSN y aclaramiento de creatinina (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min;
  7. Buena función de coagulación, definida como índice estandarizado internacional (INR) o tiempo de protrombina (TP) ≤1,5 ​​veces el LSN;
  8. Función tiroidea normal, definida como hormona estimulante de la tiroides (TSH) dentro del rango normal. Si la TSH inicial está fuera del rango normal, también se pueden inscribir sujetos con T3 total (o FT3) y FT4 dentro del rango normal;
  9. El perfil de enzimas miocárdicas estaba dentro del rango normal (si el investigador juzgaba exhaustivamente que la simple anomalía de laboratorio no era clínicamente significativa, también se permitía incluirla);
• Para mujeres en edad reproductiva, una prueba de embarazo en orina o suero debe ser negativa dentro de los 3 días anteriores a recibir la primera administración del fármaco del estudio (día 1 del ciclo 1). Si los resultados de la prueba de embarazo en orina no se pueden confirmar como negativos, se solicita una prueba de embarazo en sangre. Las mujeres en edad no reproductiva se definieron como aquellas que tenían al menos un año de menopausia o habían sido sometidas a esterilización quirúrgica o histerectomía;
• Si existe riesgo de concepción, todos los sujetos (hombres o mujeres) deben utilizar un anticonceptivo con una tasa de fracaso anual inferior al 1 % durante toda la duración del tratamiento hasta 120 días después de la última administración del fármaco del estudio (o 180 días después de la última administración del fármaco del estudio).

Criterio de exclusión:

• El carcinoma de células escamosas de esófago que se sabe que es propenso a obstrucción completa bajo endoscopia requiere terapia intervencionista para aliviar la obstrucción;
• Después de la implantación de un stent en el esófago o la tráquea; Pacientes que tienen alto riesgo de hemorragia o perforación debido a una invasión tumoral significativa de órganos adyacentes (aorta o tráquea), o que han desarrollado fístulas;
• Enfermedades malignas distintas del cáncer de esófago diagnosticadas dentro de los 3 años anteriores a la administración inicial (excluido el carcinoma radical de células basales de piel, el carcinoma epitelial escamoso de piel y/o el carcinoma in situ después de una resección radical);
• Se ha producido una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (p. ej., con fármacos modificadores de la enfermedad, glucocorticoides o inmunosupresores) en los 2 años anteriores a la administración inicial. Las terapias de reemplazo (como tiroxina, insulina o glucocorticoides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se consideran terapia sistémica;
• Alotrasplante de órganos conocido (excepto trasplante de córnea) o alotrasplante de células madre hematopoyéticas;
• Se conoce alergia a Sintilimab, IBI110 ingredientes activos o excipientes de este estudio;
• Tratamiento previo con anticuerpos anti-LAG-3;
• No se ha recuperado completamente de la toxicidad y/o complicaciones causadas por cualquier intervención antes de comenzar el tratamiento (es decir, ≤ grado 1 o valor inicial, excluyendo debilidad o pérdida de cabello);

• Recibió el siguiente tratamiento:

  1. Recibió terapia antitumoral sistémica dentro de las 3 semanas anteriores al tratamiento, como quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia (incluida la terapia a base de hierbas chinas con indicaciones antitumorales), etc.;
  2. Recibió cualquier terapia con medicamentos en investigación dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento;
  3. Recibir dosis excesivas de fármacos inmunosupresores (corticosteroides sistémicos que superen los 10 mg/día de prednisona o su equivalente) en las 4 semanas previas al tratamiento;
  4. Recibió vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas anteriores al tratamiento (o planeó recibir vacuna viva atenuada durante el período del estudio);
  5. Cirugía mayor o heridas quirúrgicas, úlceras o fracturas no cicatrizadas dentro de las 4 semanas previas al tratamiento.
• Se ha producido una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico (p. ej., con fármacos modificadores de la enfermedad, glucocorticoides o inmunosupresores) en los 2 años anteriores a la primera administración. Las terapias de reemplazo (como tiroxina, insulina o glucocorticoides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria) no se consideran terapia sistémica;
• Alotrasplante de órganos conocido (distinto del trasplante de córnea) o alotrasplante de células madre hematopoyéticas;
• Personas que se sabe que son alérgicas al ingrediente activo o excipiente de Sintilimab en este estudio;
• No se ha recuperado completamente de la toxicidad y/o complicaciones causadas por cualquier intervención antes de comenzar el tratamiento (es decir, ≤ grado 1 o valor inicial, excluyendo debilidad o pérdida de cabello);
• Historia conocida de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (es decir, anticuerpos VIH1/2 positivos);
• Hepatitis B activa no tratada (definida como HBsAg positivo y número de copias de ADN del VHB detectado mayor que el límite superior del valor normal en el laboratorio del centro de estudio);

• Nota: También se pueden inscribir sujetos con hepatitis B que cumplan con los siguientes criterios:

  1. Carga viral del VHB <1000 copias/ml (200 UI/ml) antes de la administración inicial, los sujetos deben recibir terapia anti-VHB durante todo el tratamiento con fármacos de quimioterapia del estudio para evitar la reactivación viral.
  2. Para sujetos con carga viral anti-HBC (+), HBsAg (-), anti-HBS (-) y VHB (-), no se requiere terapia profiláctica anti-VHB, pero se requiere una estrecha vigilancia de la reactivación viral.
• Sujetos infectados activamente por el VHC (anticuerpos del VHC positivos y niveles de ARN del VHC por encima del límite inferior de detección);
• Mujeres embarazadas o lactantes;

• La presencia de cualquier enfermedad sistémica grave o no controlada, como por ejemplo:

  1. El electrocardiograma en reposo tiene un ritmo, una conducción o una morfología anormales importantes, como bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo cardíaco por encima de Ⅱ grado, arritmia ventricular o fibrilación auricular;
  2. Angina de pecho inestable, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca crónica de grado ≥2 de la New York Heart Association (NYHA);
  3. Cualquier trombosis arterial, embolia o isquemia ocurrió dentro de los 6 meses anteriores al tratamiento, como infarto de miocardio, angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio;
  4. Mal control de la presión arterial (sistólica > 140 mmHg, diastólica > 90 mmHg);
  5. Hay antecedentes de neumonía no infecciosa que requiere tratamiento con glucocorticoides dentro del año anterior a la primera administración, o actualmente hay enfermedad pulmonar intersticial clínicamente activa;
  6. Tuberculosis pulmonar activa;
  7. Hay una infección activa o no controlada que requiere tratamiento sistémico;
  8. Diverticulitis clínicamente activa, absceso abdominal, obstrucción gastrointestinal;
  9. Enfermedades hepáticas como cirrosis, enfermedad hepática descompensada, hepatitis activa aguda o crónica;
  10. Mal control de la diabetes (glucemia en ayunas (FBG) > 10 mmol/L);
  11. La rutina de orina indicó proteína en orina ≥++ y confirmó una cantidad de proteína en orina de 24 horas > 1,0 g;
  12. Pacientes con trastornos mentales que no pueden cooperar con el tratamiento;
• Historial médico o evidencia de enfermedad que pueda interferir con los resultados de la prueba, impedir que los participantes participen plenamente en el estudio, tratamiento anormal o valores de pruebas de laboratorio, u otras condiciones que el investigador considere inadecuadas para la inscripción. El Investigador considera que existen otros riesgos potenciales que no son adecuados para participar en el estudio.