Tabletki CVL237 w leczeniu zaawansowanych guzów litych z niedoborem PTEN

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek 18-75 lat (w tym 18 i 75 lat; pacjenci powyżej 60. roku życia nie mogą mieć jednocześnie więcej niż 3 rodzajów powikłań ze strony serca, płuc, wątroby i nerek); płeć nie jest ograniczona;
2. Wiek 18-75 lat (w tym 18 i 75 lat; pacjenci powyżej 60. roku życia nie mogą mieć jednocześnie więcej niż 3 rodzajów powikłań ze strony serca, płuc, wątroby i nerek); płeć nie jest ograniczona; po standardowym leczeniu określonym przez badacza lub dla których nie ma standardowego leczenia lub którzy odmawiają standardowego leczenia;
3. Niedobór PTEN zostanie określony na podstawie analizy próbek nowotworu od pacjentów oraz badania ekspresji białka PTEN metodą immunohistochemiczną (IHC) w laboratorium centralnym;
4. Posiadać co najmniej jedną mierzalną zmianę, która spełnia wymagania RECIST 1.1; Jeżeli zmiana leczona wcześniej terapią miejscową (radioterapią, ablacją, terapią interwencyjną itp.) jest zmianą jedyną, należy uzyskać jednoznaczne dowody obrazowe wskazujące na progresję choroby w tej zmianie;
5. Wynik Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2;
6. Oczekiwany czas przeżycia dłuższy niż 3 miesiące;

7. Dobry poziom funkcji narządów:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l
   • Płytki krwi (PLT) ≥ 75 × 10^9/l
   • Hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/l
   • Całkowita bilirubina (TBIL) ≤ 1,5 × GGN
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 2,5 × GGN; Pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby: ≤ 5 × GGN
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 2,5 × GGN; Pacjenci z przerzutami do wątroby lub rakiem wątroby: ≤ 5 × GGN
   • Klirens kreatyniny w surowicy (Ccl) ≤ 1,5 × GGN lub ≥ 60 mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta)
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × GGN
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 × GGN
   • Frakcja wyrzutowa (LVEF) ≥ 50% i odstęp QT skorygowany metodą Fridericia (QTcF) < 450 ms dla mężczyzn i < 470 ms dla kobiet
8. Kwalifikujący się pacjenci (mężczyźni i kobiety) w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie niezawodnej metody antykoncepcji (metody hormonalnej lub barierowej albo abstynencja) wraz ze swoim partnerem w trakcie badania i przez co najmniej 180 dni po przyjęciu ostatniej dawki; Kobietom w wieku rozrodczym nie wolno karmić piersią, a kobietom w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem dawkowania należy uzyskać ujemny wynik testu ciążowego;
9. Weź udział w tym badaniu klinicznym dobrowolnie, zapoznaj się z procedurami badania i podpisz umowę ICF na piśmie.

Kryteria wyłączenia:

1. Pacjenci, u których wystąpiła progresja po wcześniejszym leczeniu dowolnym inhibitorem PI3K, mTOR lub AKT (z wyjątkiem pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu nietolerancji);
2. Znana nadwrażliwość na którykolwiek składnik CVL237;
3. Osoby wymagające do leczenia leków stanowiących substraty OATP1B1 i OATP1B3, leki stanowiące substrat CYP3A4/5, umiarkowane i silne inhibitory cytochromu P450 3A4/5 oraz silne induktory cytochromu P450 3A4/5;
4. Otrzymał chemioterapię, radioterapię, immunoterapię, leki biologiczne, terapię celowaną molekularnie lub terapię hormonalną i inne leki przeciwnowotworowe w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, z wyjątkiem: nitrozomoczników lub mitomycyny C w ciągu 6 tygodni przed pierwszą dawką leku badany lek; doustne fluorouracyle i leki drobnocząsteczkowe w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku lub 5 okresami półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy);
5. Brał udział jako uczestnik w badaniu klinicznym w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku;
6. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację narządową (z wyłączeniem biopsji igłowej) lub znaczny uraz w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku lub wymagający selektywnej operacji w trakcie badania;
7. Wcześniej przebyty allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub przeszczep narządu litego;
8. Obecność gromadzenia się płynu w trzeciej przestrzeni (takiego jak masywny wysięk opłucnowy i wodobrzusze), którego nie można opanować drenażem ani innymi metodami;
9. Działania niepożądane związane z wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym nie powróciły do ​​stopnia ≤ 1 według CTCAE 5,0 (z wyjątkiem łysienia i innych działań toksycznych uznanych przez badacza za nieistotne dla bezpieczeństwa);
10. Pacjenci z czynnymi przerzutami do mózgu, przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych i zajęciem ośrodkowego układu nerwowego (OUN), którzy w ocenie badacza nie kwalifikują się do włączenia do badania;
11. Uczestnicy z zaburzeniami czynności przewodu pokarmowego lub chorobą przewodu pokarmowego, która w ocenie badacza może znacząco zmienić wchłanianie badanego leku (np. choroba wrzodowa, niekontrolowane nudności, wymioty, biegunka, zespół złego wchłaniania lub resekcja jelita cienkiego) );
12. Pacjenci, u których w przeszłości występowało ostre zapalenie trzustki w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym lub pacjenci, u których w przeszłości występowało przewlekłe zapalenie trzustki;
13. Niekontrolowane zwłóknienie płuc, ostra choroba płuc, śródmiąższowa choroba płuc, FEV1 (po rozstrzeniu oskrzeli) < 70% wartości przewidywanej w badaniu przesiewowym lub niewydolność wątroby itp.;
14. Pacjenci z aktywną infekcją wirusową, bakteryjną, grzybiczą lub inną wymagającą leczenia ogólnoustrojowego (np. aktywną gruźlicą płuc), z wyłączeniem grzybicy łożyska paznokcia;
15. Pacjenci z zakażeniem HBV lub HCV (określanym jako HbsAg i/lub HbcAb dodatni i kopie DNA HBV ≥ 1 × 104 kopii/ml lub ≥ 2000 j.m./ml) lub ostrym lub przewlekłym aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C;
16. Pacjenci z niedoborami odporności w wywiadzie, w tym z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV lub innymi nabytymi lub wrodzonymi niedoborami odporności, lub po przeszczepieniu narządów, allogenicznym przeszczepieniu szpiku kostnego lub autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych;
17. Czy w ciągu 6 miesięcy wystąpiła jakakolwiek choroba serca, w tym: (1) dusznica bolesna; (2) Arytmia wymagająca leczenia lub mająca znaczenie kliniczne; (3) Zawał mięśnia sercowego; (4) Niewydolność serca; (5) Pacjenci z jakąkolwiek inną chorobą serca uznaną przez badacza za niekwalifikującą się do tego badania;
18. Inne choroby współistniejące, które poważnie zagrażają bezpieczeństwu pacjenta lub wpływają na zakończenie badania [np. Niekontrolowane nadciśnienie (skurczowe/rozkurczowe ciśnienie krwi ≥ 140/90 mmHg po podaniu leków hipotensyjnych), cukrzyca (HbA1c ≥ 8,0% (63,9 mmol/mol), choroby tarczycy itp.] zgodnie z oceną badacza;
19. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku lub planuje otrzymać żywą szczepionkę w trakcie badania;
20. Badacz uważa, że ​​istnieją inne przyczyny nieodpowiedniości pacjenta uczestniczącego w badaniu.