CVL237-Tabletten zur Behandlung fortgeschrittener solider Tumoren mit PTEN-Mangel

Einschlusskriterien:

1. Im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich der 18- und 75-Jährigen; bei Patienten über 60 Jahren dürfen nicht mehr als drei Arten von Komplikationen der Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenfunktion gleichzeitig auftreten); das Geschlecht ist nicht begrenzt;
2. Im Alter von 18 bis 75 Jahren (einschließlich der 18- und 75-Jährigen; bei Patienten über 60 Jahren dürfen nicht mehr als drei Arten von Komplikationen der Herz-, Lungen-, Leber- und Nierenfunktion gleichzeitig auftreten); das Geschlecht ist nicht eingeschränkt; nach einer vom Prüfer festgelegten Standardbehandlung oder für die es keine Standardbehandlung gibt oder die die Standardbehandlung ablehnen;
3. Der PTEN-Mangel wird anhand der Analyse von Patiententumorproben und durch Testen der PTEN-Proteinexpression mittels Immunhistochemie (IHC) im Zentrallabor festgestellt.
4. Sie haben mindestens eine messbare Läsion, die den Anforderungen von RECIST 1.1 entspricht. Handelt es sich bei der zuvor mit lokaler Therapie (Strahlentherapie, Ablation, interventionelle Therapie etc.) behandelten Läsion um die einzige Läsion, muss ein eindeutiger bildgebender Nachweis einer Krankheitsprogression in dieser Läsion vorliegen;
5. Ergebnis der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2;
6. Erwartete Überlebenszeit von mehr als 3 Monaten;

7. Gutes Organfunktionsniveau:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
   • Blutplättchen (PLT) ≥ 75 × 10^9/L
   • Hämoglobin (Hb) ≥ 90 g/L
   • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs: ≤ 5 × ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,5 × ULN; Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs: ≤ 5 × ULN
   • Serumkreatinin-Clearance (Ccl) ≤ 1,5 × ULN oder ≥ 60 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)
   • Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN
   • International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN
   • Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 % und Fridericia-korrigiertes QT-Intervall (QTcF) < 450 ms für Männer und < 470 ms für Frauen
8. Geeignete Patienten (Männer und Frauen) im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, mit ihrem Partner während der Studie und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode (Hormon- oder Barrieremethode oder Abstinenz) anzuwenden; Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht stillen und bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Beginn der Dosierung ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
9. Nehmen Sie freiwillig an dieser klinischen Studie teil, verstehen Sie die Studienabläufe und können Sie die ICF schriftlich unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, bei denen es bei einer früheren Behandlung mit PI3K-, mTOR- oder AKT-Inhibitoren zu Fortschritten kam (mit Ausnahme von Patienten, die die Behandlung aufgrund einer Unverträglichkeit abgebrochen haben);
2. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Inhaltsstoffe von CVL237;
3. Diejenigen, die zur Behandlung OATP1B1- und OATP1B3-Substrat-Medikamente, CYP3A4/5-Substrat-Medikamente, moderate und starke Cytochrom-P450-3A4/5-Inhibitoren und starke Induktoren von Cytochrom-P450-3A4/5 benötigen;
4. Chemotherapie, Strahlentherapie, Immuntherapie, biologische Wirkstoffe, molekulare zielgerichtete Therapie oder endokrine Therapie und andere Antitumormittel innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments erhalten, mit Ausnahme der folgenden: Nitrosoharnstoffe oder Mitomycin C innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikament; orale Fluorouracile und zielgerichtete niedermolekulare Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum kürzer ist);
5. Teilnahme als Proband an einer klinischen Studie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
6. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Organoperation (ausgenommen Nadelbiopsie) oder einem erheblichen Trauma unterzogen haben oder während der Studie eine selektive Operation benötigen;
7. Zuvor eine allogene Knochenmarktransplantation oder eine Organtransplantation erhalten haben;
8. Vorhandensein einer Ansammlung von Flüssigkeit im dritten Raum (z. B. massiver Pleuraerguss und Aszites), die nicht durch Drainage oder andere Methoden kontrolliert werden kann;
9. Die Nebenwirkungen einer früheren Antitumorbehandlung haben sich nicht auf CTCAE 5,0 Grad ≤ 1 erholt (mit Ausnahme von Alopezie und anderen Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes kein Sicherheitsrisiko darstellen);
10. Patienten mit aktiver Hirnmetastasierung, Meningealmetastasierung und Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS), die nach Einschätzung des Prüfarztes nicht für die Aufnahme geeignet sind;
11. Teilnehmer mit einer Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion oder einer Magen-Darm-Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfers die Absorption des Studienmedikaments erheblich beeinträchtigen könnte (z. B. Magengeschwür, unkontrollierbare Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Malabsorptionssyndrom oder Dünndarmresektion). );
12. Personen mit einer Vorgeschichte einer akuten Pankreatitis innerhalb eines Jahres vor dem Screening oder Personen mit einer Vorgeschichte einer chronischen Pankreatitis;
13. Unkontrollierte Lungenfibrose, akute Lungenerkrankung, interstitielle Lungenerkrankung, FEV1 (nach Bronchiektasie) < 70 % des vorhergesagten Werts beim Screening oder Leberversagen usw.;
14. Patienten mit aktiven Virus-, Bakterien-, Pilz- oder anderen Infektionen, die eine systemische Behandlung erfordern (z. B. aktive Lungentuberkulose), ausgenommen Nagelbettpilzinfektionen;
15. Patienten mit HBV- oder HCV-Infektion (definiert als HbsAg- und/oder HbcAb-positiv und HBV-DNA-Kopien ≥ 1 × 104 Kopien/ml oder ≥ 2000 IE/ml) oder akuter oder chronisch aktiver Hepatitis C;
16. Patienten mit einer Vorgeschichte von Immunschwäche, einschließlich positivem HIV-Test, oder anderen erworbenen oder angeborenen Immunschwächekrankheiten oder einer Vorgeschichte von Organtransplantationen, allogenen Knochenmarkstransplantationen oder autologen hämatopoetischen Stammzelltransplantationen;
17. Hatte innerhalb von 6 Monaten eine Herzerkrankung, einschließlich: (1) Angina pectoris; (2) Arrhythmie, die Medikamente erfordert oder klinisch bedeutsam ist; (3) Myokardinfarkt; (4) Herzversagen; (5) Patienten mit einer anderen Herzerkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes für diese Studie ungeeignet ist;
18. Andere Begleiterkrankungen, die die Sicherheit des Patienten ernsthaft gefährden oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen [z.B. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer/diastolischer Blutdruck ≥ 140/90 mmHg nach Gabe blutdrucksenkender Medikamente), Diabetes mellitus (HbA1c ≥ 8,0 % (63,9 mmol/mol), Schilddrüsenerkrankung etc.] nach Einschätzung des Prüfarztes;
19. innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff erhalten haben oder planen, während der Studie einen Lebendimpfstoff zu erhalten;
20. Der Prüfer geht davon aus, dass es andere Gründe für die Ungeeignetheit des an der Studie teilnehmenden Probanden gibt.