Tablety CVL237 v léčbě pokročilých pevných nádorů s nedostatkem PTEN

Kritéria pro zařazení:

1. Věk 18-75 let (včetně 18 a 75 let; pacienti starší 60 let nemohou mít současně více než 3 druhy komplikací funkce srdce, plic, jater a ledvin); pohlaví není omezeno;
2. Věk 18-75 let (včetně 18 a 75 let; pacienti starší 60 let nemohou mít současně více než 3 druhy komplikací funkce srdce, plic, jater a ledvin); pohlaví není omezeno; po standardní léčbě stanovené zkoušejícím, nebo pro které neexistuje standardní léčba, nebo kteří standardní léčbu odmítají;
3. Deficit PTEN bude stanoven na základě analýzy vzorků nádorů pacientů a testováním exprese proteinu PTEN pomocí imunohistochemie (IHC) v centrální laboratoři;
4. Mít alespoň jednu měřitelnou lézi, která splňuje požadavky RECIST 1.1; Pokud je léze dříve léčená lokální terapií (radioterapie, ablace, intervenční terapie atd.) jedinou lézí, musí být v této lézi jednoznačný obrazový důkaz progrese onemocnění;
5. skóre východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG): 0-2;
6. Očekávaná doba přežití delší než 3 měsíce;

7. Dobrá úroveň funkce orgánů:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC)≥ 1,5 × 10^9/l
   • Krevní destičky (PLT)≥ 75 × 10^9/l
   • Hemoglobin (Hb)≥ 90 g/l
   • Celkový bilirubin (TBIL)≤ 1,5 × ULN
   • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Pacienti s jaterními metastázami nebo rakovinou jater: ≤ 5 × ULN
   • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN; Pacienti s jaterními metastázami nebo rakovinou jater: ≤ 5 × ULN
   • Clearance kreatininu v séru (Ccl) ≤ 1,5 × ULN nebo ≥ 60 ml/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce)
   • Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN
   • Ejekční frakce (LVEF) ≥ 50 % a Fridericia-korigovaný QT interval (QTcF) < 450 ms pro muže a < 470 ms pro ženy
8. Způsobilé pacientky (muži a ženy) ve fertilním věku musí souhlasit s používáním spolehlivé metody antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda nebo abstinence) se svým partnerem během studie a po dobu nejméně 180 dnů po poslední dávce; Ženy ve fertilním věku nesmějí kojit a ženy ve fertilním věku musí mít před zahájením podávání negativní těhotenský test;
9. Dobrovolně se zúčastnit tohoto klinického hodnocení, porozumět postupům studie a být schopen písemně podepsat ICF.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, u kterých došlo k progresi při předchozí léčbě jakýmkoliv inhibitorem PI3K, mTOR nebo AKT (kromě pacientů, kteří léčbu ukončili kvůli intoleranci);
2. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku CVL237;
3. Ti, kteří k léčbě vyžadují substrátové léky OATP1B1 a OATP1B3, substrátové léky CYP3A4/5, středně silné a silné inhibitory cytochromu P450 3A4/5 a silné induktory cytochromu P450 3A4/5;
4. Dostali chemoterapii, radioterapii, imunoterapii, biologická činidla, molekulárně cílenou terapii nebo endokrinní terapii a další protinádorová léčiva během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva, s výjimkou následujících: nitrosomočoviny nebo mitomycin C během 6 týdnů před první dávkou léčiva studijní lék; perorální fluorouracily a léčiva cílená na malé molekuly během 2 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je kratší);
5. Účastnil se jako subjekt klinického hodnocení během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku;
6. Pacienti, kteří podstoupili velký chirurgický zákrok na orgánu (kromě biopsie jehlou) nebo významné trauma během 4 týdnů před první dávkou studovaného léčiva nebo vyžadují selektivní chirurgický zákrok během studie;
7. dříve podstoupila alogenní transplantaci kostní dřeně nebo transplantaci pevných orgánů;
8. Přítomnost akumulace tekutin ve třetím prostoru (jako je masivní pleurální výpotek a ascites), které nelze kontrolovat drenáží nebo jinými metodami;
9. Nežádoucí reakce na předchozí protinádorovou léčbu se nezlepšily na stupeň CTCAE 5.0 ≤ 1 (s výjimkou alopecie a jiných toxicit, které výzkumník usoudil, že nemají žádné bezpečnostní riziko);
10. Pacienti s aktivními metastázami v mozku, meningeálními metastázami a postižením centrálního nervového systému (CNS), kteří nejsou podle posouzení zkoušejícího vhodní pro zařazení;
11. Účastníci s poruchou gastrointestinální (GI) funkce nebo GI onemocněním, které by podle úsudku zkoušejícího mohlo významně změnit absorpci studovaného léku (např. ulcerózní onemocnění, nekontrolovatelná nauzea, zvracení, průjem, malabsorpční syndrom nebo resekce tenkého střeva );
12. Subjekty s anamnézou akutní pankreatitidy během 1 roku před screeningem nebo subjekty s předchozí anamnézou chronické pankreatitidy;
13. nekontrolovaná plicní fibróza, akutní plicní onemocnění, intersticiální plicní onemocnění, FEV1 (postbronchiektázie) < 70 % předpokládané hodnoty při screeningu nebo jaterní selhání atd.;
14. Pacienti s aktivní virovou, bakteriální, plísňovou nebo jinou infekcí vyžadující systémovou léčbu (jako je aktivní plicní tuberkulóza), s výjimkou plísňové infekce nehtového lůžka;
15. Pacienti s infekcí HBV nebo HCV (definovanou jako HbsAg a/nebo HbcAb pozitivní a kopie HBV DNA ≥ 1 × 104 kopií/ml nebo ≥ 2000 IU/ml) nebo akutní nebo chronickou aktivní hepatitidou C;
16. Pacienti s anamnézou imunitní nedostatečnosti, včetně pozitivního testu na HIV, nebo s jinými získanými nebo vrozenými onemocněními imunitního deficitu, nebo s anamnézou transplantace orgánů, alogenní transplantace kostní dřeně nebo autologní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
17. Měl jakékoli srdeční onemocnění během 6 měsíců, včetně: (1) anginy pectoris; (2) Arytmie, která vyžaduje léčbu nebo je klinicky významná; (3) infarkt myokardu; (4) srdeční selhání; (5) Pacienti s jakýmkoli jiným srdečním onemocněním, které výzkumník posoudil jako nevhodné pro tuto studii;
18. Jiná doprovodná onemocnění, která vážně ohrožují bezpečnost pacienta nebo ovlivňují dokončení studie [např. Nekontrolovaná hypertenze (systolický/diastolický krevní tlak ≥ 140/90 mmHg po podání antihypertenziv), diabetes mellitus (HbA1c ≥ 8,0 % (63,9 mmol/mol), onemocnění štítné žlázy aj.] dle úsudku zkoušejícího;
19. obdržet živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku nebo plánovat obdržet živou vakcínu během studie;
20. Zkoušející se domnívá, že existují další důvody pro nevhodnost subjektu účastnícího se studie.