Compresse CVL237 nel trattamento dei tumori solidi avanzati con deficit di PTEN

Criterio di inclusione:

1. Età compresa tra 18 e 75 anni (compresi quelli di 18 e 75 anni; i pazienti di età superiore a 60 anni non possono avere più di 3 tipi di complicanze della funzionalità cardiaca, polmonare, epatica e renale contemporaneamente); il sesso non è limitato;
2. Età compresa tra 18 e 75 anni (compresi quelli di 18 e 75 anni; i pazienti di età superiore a 60 anni non possono avere più di 3 tipi di complicanze della funzionalità cardiaca, polmonare, epatica e renale contemporaneamente); il sesso non è limitato; dopo il trattamento standard stabilito dallo sperimentatore, o per i quali non esiste un trattamento standard, o che rifiutano il trattamento standard;
3. Il deficit di PTEN sarà determinato sulla base dell'analisi dei campioni tumorali dei pazienti e testando l'espressione della proteina PTEN mediante immunoistochimica (IHC) presso il laboratorio centrale;
4. Avere almeno una lesione misurabile che soddisfi i requisiti di RECIST 1.1; Se la lesione precedentemente trattata con terapia locale (radioterapia, ablazione, terapia interventistica, ecc.) è l'unica lesione, deve esserci evidenza imaging inequivocabile della progressione della malattia in questa lesione;
5. Punteggio dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2;
6. Tempo di sopravvivenza previsto superiore a 3 mesi;

7. Buon livello di funzionalità organica:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L
   • Piastrine (PLT)≥ 75 × 10^9/L
   • Emoglobina (Hb)≥ 90 g/L
   • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 2,5 × ULN; Pazienti con metastasi epatiche o cancro al fegato: ≤ 5 × ULN
   • Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 × ULN; Pazienti con metastasi epatiche o cancro al fegato: ≤ 5 × ULN
   • Clearance della creatinina sierica (Ccl) ≤ 1,5 × ULN o ≥ 60 ml/min (calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault)
   • Tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN
   • Rapporto internazionale normalizzato (INR) ≤ 1,5 × ULN
   • Frazione di eiezione (LVEF) ≥ 50% e intervallo QT corretto secondo Fridericia (QTcF) < 450 ms per i maschi e < 470 ms per le femmine
8. I pazienti idonei (maschi e femmine) in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile (metodo ormonale o di barriera o astinenza) con il proprio partner durante lo studio e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose; Le donne in età fertile non devono allattare al seno e le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza negativo prima dell'inizio della somministrazione;
9. Partecipare volontariamente a questa sperimentazione clinica, comprendere le procedure dello studio ed essere in grado di firmare l'ICF per iscritto.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno progredito rispetto al trattamento precedente con qualsiasi inibitore di PI3K, mTOR o AKT (ad eccezione dei pazienti che hanno abbandonato il trattamento a causa di intolleranza);
2. Ipersensibilità nota a qualsiasi ingrediente di CVL237;
3. Quelli che richiedono farmaci substrato di OATP1B1 e OATP1B3, farmaci substrato di CYP3A4/5, inibitori moderati e potenti del citocromo P450 3A4/5 e potenti induttori del citocromo P450 3A4/5 per il trattamento;
4. Ha ricevuto chemioterapia, radioterapia, immunoterapia, agenti biologici, terapia a bersaglio molecolare o terapia endocrina e altri farmaci antitumorali entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio, ad eccezione dei seguenti: nitrosouree o mitomicina C entro 6 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; fluorouracili orali e farmaci a bersaglio molecolare piccolo entro 2 settimane prima della prima dose del farmaco in studio o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il più breve);
5. Partecipazione come soggetto a uno studio clinico nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio;
6. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico d'organo maggiore (esclusa la biopsia con ago) o a trauma significativo nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco in studio, o che necessitano di un intervento chirurgico selettivo durante lo studio;
7. Precedentemente ricevuto trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organo solido;
8. Presenza di accumulo di liquidi nel terzo spazio (come versamento pleurico massiccio e ascite) che non può essere controllato mediante drenaggio o altri metodi;
9. Le reazioni avverse al precedente trattamento antitumorale non sono tornate al grado CTCAE 5,0 ≤ 1 (ad eccezione dell'alopecia e di altre tossicità ritenute dallo sperimentatore prive di rischi per la sicurezza);
10. Pazienti con metastasi cerebrali attive, metastasi meningee e coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC), che non sono idonei all'arruolamento a giudizio dello sperimentatore;
11. Partecipanti con compromissione della funzione gastrointestinale (GI) o malattia gastrointestinale che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe alterare significativamente l'assorbimento del farmaco in studio (ad esempio, malattia ulcerosa, nausea incontrollabile, vomito, diarrea, sindrome da malassorbimento o resezione dell'intestino tenue );
12. Soggetti con una storia di pancreatite acuta entro 1 anno prima dello screening o soggetti con una storia precedente di pancreatite cronica;
13. Fibrosi polmonare non controllata, malattia polmonare acuta, malattia polmonare interstiziale, FEV1 (post-bronchiectasie) <70% del valore previsto allo screening, o insufficienza epatica, ecc.;
14. Pazienti con infezioni virali, batteriche, fungine o di altro tipo attive che richiedono un trattamento sistemico (come tubercolosi polmonare attiva), esclusa l'infezione fungina del letto ungueale;
15. Pazienti con infezione da HBV o HCV (definita come HbsAg e/o HbcAb positivi e copie di HBV DNA ≥ 1 × 104 copie/ml o ≥ 2000 UI/ml) o epatite C attiva acuta o cronica;
16. Pazienti con una storia di immunodeficienza, incluso test HIV positivo, o altre malattie da immunodeficienza acquisita o congenita, o una storia di trapianto di organi, trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche;
17. Ha avuto qualsiasi malattia cardiaca entro 6 mesi, tra cui: (1) Angina pectoris; (2) Aritmia che richiede farmaci o è clinicamente significativa; (3) Infarto miocardico; (4) Insufficienza cardiaca; (5) Pazienti con qualsiasi altra malattia cardiaca giudicata dallo sperimentatore non idonea per questo studio;
18. Altre malattie concomitanti che mettono seriamente a repentaglio la sicurezza del paziente o influenzano il completamento dello studio [es. Ipertensione non controllata (pressione arteriosa sistolica/diastolica ≥ 140/90 mmHg dopo somministrazione di farmaci antipertensivi), diabete mellito (HbA1c ≥ 8,0% (63,9 mmol/mol), malattie della tiroide, ecc.] secondo il giudizio dello sperimentatore;
19. Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio o ha pianificato di ricevere un vaccino vivo durante lo studio;
20. Lo sperimentatore ritiene che vi siano altri motivi per l'inadeguatezza del soggetto che partecipa allo studio.