Comprimidos CVL237 no tratamento de tumores sólidos avançados com deficiência de PTEN

Critério de inclusão:

1. Idade entre 18 e 75 anos (incluindo 18 e 75 anos; pacientes com mais de 60 anos não podem apresentar mais de 3 tipos de complicações de função cardíaca, pulmonar, hepática e renal ao mesmo tempo); o sexo não é limitado;
2. Idade entre 18 e 75 anos (incluindo 18 e 75 anos; pacientes com mais de 60 anos não podem apresentar mais de 3 tipos de complicações de função cardíaca, pulmonar, hepática e renal ao mesmo tempo); o sexo não é limitado; após o tratamento padrão determinado pelo investigador, ou para quem não existe tratamento padrão, ou que recusa o tratamento padrão;
3. A deficiência de PTEN será determinada com base na análise de amostras de tumores de pacientes e testando a expressão da proteína PTEN usando imunohistoquímica (IHC) no laboratório central;
4. Ter pelo menos uma lesão mensurável que atenda aos requisitos do RECIST 1.1; Se a lesão previamente tratada com terapia local (radioterapia, ablação, terapia intervencionista, etc.) for a única lesão, deve haver evidência imagiológica inequívoca de progressão da doença nesta lesão;
5. Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG): 0-2;
6. Tempo de sobrevivência esperado superior a 3 meses;

7. Bom nível de função do órgão:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC)≥ 1,5 × 10^9/L
   • Plaquetas (PLT)≥ 75 × 10^9/L
   • Hemoglobina (Hb)≥ 90 g/L
   • Bilirrubina total (TBIL)≤ 1,5 × LSN
   • Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN; Pacientes com metástases hepáticas ou câncer de fígado: ≤ 5 × LSN
   • Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,5 × LSN; Pacientes com metástases hepáticas ou câncer de fígado: ≤ 5 × LSN
   • Clearance de creatinina sérica (Ccl) ≤ 1,5 × LSN ou ≥ 60 mL/min (calculado de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault)
   • Tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤ 1,5 × LSN
   • Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN
   • Fração de ejeção (FEVE) ≥ 50% e intervalo QT corrigido por Fridericia (QTcF) < 450 ms para homens e < 470 ms para mulheres
8. Pacientes elegíveis (homens e mulheres) com potencial para engravidar devem concordar em usar um método contraceptivo confiável (método hormonal ou de barreira ou abstinência) com seu parceiro durante o estudo e por pelo menos 180 dias após a última dose; As mulheres com potencial para engravidar não devem estar amamentando e as mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo antes do início da administração;
9. Participar voluntariamente deste ensaio clínico, compreender os procedimentos do estudo e ser capaz de assinar o TCLE por escrito.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que evoluíram em tratamento anterior com algum inibidor de PI3K, mTOR ou AKT (exceto pacientes que abandonaram o tratamento por intolerância);
2. Hipersensibilidade conhecida a qualquer ingrediente do CVL237;
3. Aqueles que necessitam de medicamentos substrato OATP1B1 e OATP1B3, medicamentos substrato CYP3A4/5, inibidores moderados e potentes do citocromo P450 3A4/5 e indutores potentes do citocromo P450 3A4/5 para tratamento;
4. Recebeu quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, agentes biológicos, terapia molecular direcionada ou terapia endócrina e outros medicamentos antitumorais dentro de 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo, exceto para o seguinte: nitrosoureias ou mitomicina C dentro de 6 semanas antes da primeira dose do medicamento medicamento em estudo; fluorouracilas orais e medicamentos de alvo molecular pequeno dentro de 2 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais curto);
5. Participou como sujeito de um ensaio clínico nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento em estudo;
6. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande órgão (excluindo biópsia por agulha) ou trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo, ou que necessitam de cirurgia seletiva durante o estudo;
7. Recebeu anteriormente transplante alogênico de medula óssea ou transplante de órgão sólido;
8. Presença de acúmulo de líquido no terceiro espaço (como derrame pleural maciço e ascite) que não pode ser controlado por drenagem ou outros métodos;
9. As reações adversas ao tratamento antitumoral anterior não recuperaram para grau CTCAE 5.0 ≤ 1 (exceto para alopecia e outras toxicidades consideradas pelo investigador como não apresentando risco de segurança);
10. Pacientes com metástase cerebral ativa, metástase meníngea e envolvimento do sistema nervoso central (SNC), que não são adequados para inscrição conforme julgamento do investigador;
11. Participantes com comprometimento da função gastrointestinal (GI) ou doença GI que, no julgamento do investigador, poderia alterar significativamente a absorção do medicamento em estudo (por exemplo, doença ulcerativa, náusea incontrolável, vômito, diarreia, síndrome de má absorção ou ressecção do intestino delgado );
12. Indivíduos com história de pancreatite aguda no período de 1 ano antes da triagem ou indivíduos com história anterior de pancreatite crônica;
13. Fibrose pulmonar não controlada, doença pulmonar aguda, doença pulmonar intersticial, VEF1 (pós-bronquiectasia) < 70% do valor previsto na triagem, ou insuficiência hepática, etc.;
14. Pacientes com infecções virais, bacterianas, fúngicas ou outras ativas que requerem tratamento sistêmico (como tuberculose pulmonar ativa), excluindo infecção fúngica do leito ungueal;
15. Pacientes com infecção por HBV ou HCV (definida como HbsAg e/ou HbcAb positivos e cópias de DNA de HBV ≥ 1 × 104 cópias/mL ou ≥ 2.000 UI/mL) ou hepatite C ativa aguda ou crônica;
16. Pacientes com histórico de imunodeficiência, incluindo teste positivo para HIV, ou outras doenças de imunodeficiência adquirida ou congênita, ou histórico de transplante de órgãos, transplante alogênico de medula óssea ou transplante autólogo de células-tronco hematopoiéticas;
17. Teve qualquer doença cardíaca nos últimos 6 meses, incluindo: (1) Angina de peito; (2) Arritmia que requer medicação ou é clinicamente significativa; (3) Infarto do miocárdio; (4) Insuficiência cardíaca; (5) Pacientes com qualquer outra doença cardíaca considerada inadequada pelo investigador para este estudo;
18. Outras doenças concomitantes que ponham seriamente em risco a segurança do paciente ou afetem a conclusão do estudo [por ex. Hipertensão não controlada (pressão arterial sistólica/diastólica ≥ 140/90 mmHg após administração de medicamentos anti-hipertensivos), diabetes mellitus (HbA1c ≥ 8,0% (63,9 mmol/mol), doença da tireoide, etc.] de acordo com o julgamento do investigador;
19. Recebeu uma vacina viva 30 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo ou planeja receber uma vacina viva durante o estudo;
20. O investigador considera que existem outros motivos para a inadequação do sujeito participante do estudo.