ATRA i karfilzomib u pacjentów ze szpiczakiem plazmocytowym (ATRA)

Kryteria przyjęcia:

1. Wiek ≥ 18 lat z nawrotowym/opornym na leczenie szpiczakiem mnogim udokumentowanym według kryteriów IMWG (Tabela 7).
2. Wcześniej leczony trzema liniami terapii opartej na karfilzomibie, które obejmowałyby imidy, inhibitory proteosomów i przeciwciała anty-CD 38. i nie uzyskano niewielkiej odpowiedzi po ukończeniu 2 cykli terapii opartej na karfilzomibie lub doszło do nawrotu choroby w trakcie leczenia.
3. Pacjent lub opiekun prawny może dobrowolnie podpisać świadomą zgodę.
4. ECOG PS ≤ 2

5. Odpowiednia funkcja narządów określona jako:

   1. Hemoglobina ≥8 g/dl (wyjściowo lub po transfuzji PRBC), liczba płytek krwi >75 000 i ANC >1000/mikrolitr.
   2. Frakcja wyrzutowa lewej komory >50%
   3. Klirens kreatyniny ≥ 30 ml/min
   4. AST i ALT ≤ 3 × górna granica normy (GGN)
   5. Całkowita bilirubina ≤ 1,5 × GGN

6. Mierzalna choroba wymagająca leczenia, zdefiniowana jako pacjenci spełniający jedno lub więcej z poniższych kryteriów:

   1. Białko M w surowicy ≥ 0,5 g/dL lub
   2. Białko M w moczu ≥ 200 mg/24 godziny lub
   3. Wolny łańcuch lekki w surowicy (SFLC) ≥ 100 mg/l (zaangażowany łańcuch lekki) i nieprawidłowa surowica
   4. współczynnik kappa lambda.
7. W przypadku wcześniejszego autologicznego przeszczepienia komórek macierzystych musi nastąpić całkowity powrót do zdrowia po toksyczności związanej z przeszczepem, minięcie > 60 dni od przeszczepu oraz powrót do zdrowia hematologicznego niezależnie od wsparcia czynnikiem wzrostu.
8. Gotowość do poddania się tymczasowej biopsji szpiku kostnego zgodnie z planem lub jeśli uzna to za wskazane ze względów medycznych.
9. Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy

10. Kobiety w wieku rozrodczym i mężczyźni powinni stosować co najmniej jedną z następujących metod kontroli urodzeń:

    1. Całkowita abstynencja seksualna (niedopuszczalna okresowa abstynencja);
    2. Chirurgicznie sterylni partnerzy, w tym wazektomia, obustronne podwiązanie jajowodów, obustronne wycięcie jajowodów lub histerektomia;
    3. Wkładka wewnątrzmaciczna z dodatkową metodą antykoncepcji zapewniającą dwie skuteczne metody antykoncepcji podczas leczenia lekiem Vesanoid;
    4. Metoda dwubarierowa (prezerwatywa + diafragma lub kapturek na szyjkę macicy ze środkiem plemnikobójczym, gąbka antykoncepcyjna, żele lub krem);
    5. Hormonalne środki antykoncepcyjne (doustne, pozajelitowe, terapeutyczne dopochwowe lub przezskórne) przez co najmniej 3 miesiące przed podaniem badanego leku. Jeżeli stosowane są hormonalne środki antykoncepcyjne, dany środek antykoncepcyjny musi być stosowany przez co najmniej 3 miesiące przed podaniem badanego leku. Jeśli pacjentka stosuje obecnie hormonalny środek antykoncepcyjny, powinna w trakcie tego badania zastosować także metodę barierową. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemne wyniki testu ciążowego wykonanego podczas wstępnego badania przesiewowego na próbce surowicy pobranej w ciągu 21 dni przed C1D1. i przed dawkowaniem na próbkę moczu pobraną w ciągu 72 godzin od pierwszego podania badanego leku. Mężczyźni muszą powstrzymać się od dawstwa nasienia od daty C1D1 do 90 dni po ostatniej dacie podawania badanego leku.

Kryteria wyłączenia:

1. Niewydzielniczy lub hiposekrecyjny szpiczak mnogi, definiowany jako <0,5 g/dl białka M w surowicy, <200 mg/24-godzinnego białka M w moczu lub choroba mierzona jedynie na podstawie wolnego łańcucha lekkiego w surowicy.
2. Białaczka plazmatyczna
3. Współistniejąca amyloidoza łańcuchów lekkich
4. Zajęcie ośrodkowego układu nerwowego (pacjenci ze znanymi przerzutami do mózgu mają złe rokowanie i często rozwijają się postępujące zaburzenia neurologiczne, które mogą utrudniać ocenę neurologicznych i innych działań niepożądanych podczas stosowania ATRA).
5. Ciąża lub karmienie piersią
6. Ciężka, aktywna, nawracająca lub współistniejąca infekcja (wirusowa, bakteryjna, grzybicza) lub rozpoznanie neutropenii i gorączki w ciągu tygodnia od C1D1.
7. Historia reakcji alergicznych lub nietolerancji na którąkolwiek terapię bazującą na karfilzomibie.
8. Historia allogenicznego przeszczepiania komórek krwiotwórczych lub przeszczepiania narządów litych.
9. Niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca lub niewydolność serca klasy II według stowarzyszeń New York Heart Failure, definiowana jako komfortowa w spoczynku, ale zwykła aktywność fizyczna powoduje zmęczenie, kołatanie serca, duszność lub ból dławicowy.
10. Pacjent ma znaczącą historię chorób nerek, neurologicznych (neuropatia obwodowa), psychiatrycznych, endokrynologicznych (cukrzyca), metabolicznych, immunologicznych, sercowo-naczyniowych, płuc, wątroby lub istotną sytuację społeczną w ciągu ostatnich 6 miesięcy, która w opinii badacza utrudniałoby jego/jej pełne uczestnictwo w badaniu. W przypadku pacjentów, którzy w ciągu ostatnich 6 miesięcy wymagali interwencji z powodu powyższych chorób, należy przeprowadzić indywidualną dyskusję z badaczem.
11. Na terapie eksperymentalne w ciągu 12 tygodni od rejestracji.
12. Wcześniejsza nietolerancja inhibitora proteasomu, w tym karfilzomibu, bortezomibu lub iksazomibu.
13. Lub uznane za nienadające się do badania po ocenie przez Badacza.