ATRA e carfilzomib nei pazienti affetti da mieloma plasmacellulare (ATRA)

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni con mieloma multiplo recidivante/refrattario documentato secondo i criteri IMWG (Tabella 7).
2. Precedentemente trattato con tre linee di terapia a base di carfilzomib che includerebbero Imidi, inibitori del proteosoma e anticorpi anti-CD 38. e non sono riusciti a ottenere una risposta minore dopo aver completato 2 cicli di terapia a base di carfilzomib o hanno avuto una recidiva durante la terapia.
3. Il paziente o il tutore legale possono firmare volontariamente il consenso informato.
4. PS ECOG ≤ 2

5. Funzione organica adeguata definita come:

   1. Emoglobina ≥ 8 g/dl (al basale o dopo trasfusione di PRBC), conta piastrinica > 75.000 e ANC > 1.000/microlitro.
   2. Frazione di eiezione ventricolare sinistra >50%
   3. Clearance della creatinina ≥ 30 ml/min
   4. AST e ALT ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN)
   5. Bilirubina totale ≤ 1,5 × ULN

6. Malattia misurabile che richiede trattamento definita come pazienti che presentano uno o più dei seguenti criteri:

   1. Proteina M sierica ≥ 0,5 g/dL o
   2. Proteina M urinaria ≥ 200 mg/24 ore o
   3. Catena leggera libera nel siero (SFLC) ≥ 100 mg/L (catena leggera coinvolta) e siero anomalo
   4. rapporto kappa-lamba.
7. Se precedente trapianto autologo di cellule staminali, deve essersi completamente ripreso dalle tossicità correlate al trapianto ed essere > 60 giorni dal trapianto e aver avuto un recupero ematologico indipendente dal supporto del fattore di crescita.
8. Disponibilità a sottoporsi a biopsia provvisoria del midollo osseo come programmato o se ritenuto indicato dal punto di vista medico.
9. Aspettativa di vita ≥ 6 mesi

10. Le donne in età fertile e gli uomini dovrebbero praticare almeno uno dei seguenti metodi contraccettivi:

    1. Astinenza totale dai rapporti sessuali (astinenza periodica non accettabile);
    2. Partner chirurgicamente sterili, inclusa vasectomia, legatura bilaterale delle tube, ovariectomia bilaterale o isterectomia;
    3. Dispositivo intrauterino con un metodo contraccettivo aggiuntivo per realizzare due metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Vesanoid;
    4. Metodo doppia barriera (preservativo + diaframma o cappuccio cervicale con spermicida, spugnetta contraccettiva, gelatine o crema);
    5. Contraccettivi ormonali (orali, parenterali, per anello vaginale o transdermici) per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio. Se vengono utilizzati contraccettivi ormonali, il contraccettivo specifico deve essere stato utilizzato per almeno 3 mesi prima della somministrazione del farmaco in studio. Se la paziente sta attualmente utilizzando un contraccettivo ormonale, dovrà utilizzare anche un metodo di barriera durante questo studio. Le donne in età fertile devono avere risultati negativi di un test di gravidanza eseguito allo screening iniziale su un campione di siero ottenuto entro 21 giorni prima del C1D1. e prima della somministrazione su un campione di urina ottenuto entro 72 ore dalla prima somministrazione del farmaco in studio. Gli uomini devono astenersi dalla donazione di sperma dalla data C1D1 fino a 90 giorni dopo l'ultima data dell'assunzione del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

1. Mieloma multiplo non secretorio o iposecretore, definito come <0,5 g/dL di proteina M nel siero, <200 mg/proteina M nelle urine delle 24 ore o malattia misurata solo mediante catena leggera libera nel siero.
2. Leucemia plasmacellulare
3. Amiloidosi concomitante da catene leggere
4. Coinvolgimento del sistema nervoso centrale (i pazienti con metastasi cerebrali note hanno una prognosi sfavorevole e spesso sviluppano una disfunzione neurologica progressiva che può confondere la valutazione degli eventi avversi neurologici e di altro tipo durante il trattamento con ATRA).
5. Incinta o allattamento
6. Infezione grave, attiva, ricorrente o intercorrente (virale, batterica, fungina) o diagnosi di neutropenia e febbre entro una settimana da C1D1.
7. Storia di reazioni allergiche o intolleranza a una qualsiasi delle terapie a base di Carfilzomib.
8. Storia di trapianto allogenico di cellule ematopoietiche o trapianto di organi solidi.
9. Angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca di classe II > associazione New York Heart Failure, definita come confortevole a riposo ma l'attività fisica ordinaria provoca affaticamento, palpitazioni, dispnea o dolore anginoso.
10. Il paziente ha una storia significativa di malattie renali, neurologiche (neuropatia periferica), psichiatriche, endocrinologiche (diabete mellito), metaboliche, immunologiche, cardiovascolari, polmonari, epatiche o una situazione sociale significativa negli ultimi 6 mesi che, secondo l'opinione dello sperimentatore , impedirebbe la sua capacità di partecipare pienamente allo studio. Per i pazienti che hanno richiesto un intervento per le malattie di cui sopra negli ultimi 6 mesi, deve avvenire una discussione caso per caso con lo sperimentatore.
11. Sulle terapie sperimentali entro 12 settimane dall'arruolamento.
12. Precedente intolleranza a un inibitore del proteasoma, incluso carfilzomib, bortezomib o ixazomib.
13. O ritenuto non idoneo per lo studio sulla valutazione da parte del ricercatore.