Endoskopowa biopsja cienkoigłowa pod kontrolą USG w celu pobrania próbek tkanek zwężeń dróg żółciowych: wieloośrodkowe badanie prospektywne

WSTĘP Pobieranie próbek tkanki w celu ustalenia charakteru zmiany zwężającej się stanowi kluczowy krok w diagnostyce zwężeń dróg żółciowych. Jak już wiadomo, znaczna część (70–80%) zwężeń dróg żółciowych ma charakter złośliwy i jest większa u pacjentów z ostateczną zmianą masową niż u pacjentów bez guza w obrazowaniu przekrojowym (PMID: 23340062). Wczesna diagnoza jest zatem istotna dla ukierunkowania pacjentów na właściwą strategię terapeutyczną. Podczas gdy przezbrodawkowa cytologia szczoteczkowa lub biopsja kleszczowa po sfinkterotomii podczas endoskopowej cholangiopankreatografii wstecznej (ERCP) są standardową metodą pobierania próbek, endoskopowa ultrasonografia (EUS) – akwizycja tkanek (TA) jest przydatnym późniejszym dodatkiem do arsenału diagnostycznego. Stwierdzono, że łączna czułość cytologii szczoteczkowej i biopsji wewnątrzprzewodowej wynosi odpowiednio 45% i 48,1%, podczas gdy połączenie tych dwóch metod zwiększa czułość jedynie nieznacznie do 59,4% (PMID: 25440678). Wręcz przeciwnie, doniesiono, że łączna czułość diagnostyczna EUS-TA w przypadku zwężeń dystalnych dróg żółciowych wynosi 83% (PMID: 26422979). Co więcej, wybór metody leczenia będzie zależał nie tylko od dostępności specjalistycznej wiedzy, ale także od lokalizacji zmiany chorobowej i obecności żółtaczki. Rzeczywiście, badanie EUS-TA wykazało lepszą czułość w przypadku zmian dystalnych w porównaniu ze zmianami proksymalnymi (PMID: 26422979).

Wyniki EUS-TA w zwężeniach okołownękowych wykazały mniej korzystne wyniki. Prospektywna ocena aspiracji cienkoigłowej EUS (FNA) w 2020 r. w diagnostyce zwężeń dróg żółciowych (n=97, 46% wnęki) wykazała ogólną czułość 75% (CI 64%-84%). Czułość podgrupy i ujemna wartość predykcyjna (NPV) osiągnęły 95% i 93% dla zmian dystalnych bez stentowania, podczas gdy dla grupy zmian okołownękowych po stentowaniu było to znacznie niższe i wynosiło odpowiednio 56% i 33% (PMID: 33140008).

Jednakże dane dotyczące EUS-TA dotyczące zwężeń dróg żółciowych opierają się wyłącznie na badaniach EUS-FNA, podczas gdy w tym przypadku brakuje danych dotyczących biopsji cienkoigłowej EUS (FNB).

W ciągu ostatnich trzech dekad ewolucja igieł uległa niezwykłej zmianie i jest stale rozwijana, projektując innowacyjne konstrukcje końcówek, umożliwiające uzyskiwanie większych próbek histologicznych z zachowaną architekturą tkanek, a także wykorzystanie tkanki do profilowania genomowego i rozwoju organoidów, które są bardzo ważne w dobie onkologicznej medycyny personalizowanej. W rezultacie w obecnej epoce nastąpiło zdecydowane przejście od igieł FNA do igieł FNB.

Igły EUS-FNA mają dobrze znane ograniczenia: ich skuteczność diagnostyczna zależy od cytopatologa, który dokona szybkiej oceny na miejscu (ROSE), nie jest możliwe dostarczenie histologicznej tkanki rdzenia oraz niewystarczająca ilość tkanki do stratyfikacji ryzyka w celu dostosowania -terapia nowotworowa.

Po rozczarowujących wynikach stosowania igieł FNB z odwróconym skosem pierwszej generacji, opracowano nowsze igły EUS „trzeciej generacji”, zwane igłami „końcowymi”. Igły tego typu wykazały doskonałą dokładność diagnostyczną (>90%) w przypadku guzów trzustki i kilku innych zmian, nawet bez ROSE i nie są powiązane ze zwiększoną częstością występowania zdarzeń niepożądanych (PMID: 37591258; PMID: 36990125; PMID: 35124072). Główną konstrukcją igieł FNB z nacięciem końcowym jest typ Franseen, który ma trzy symetrycznie rozmieszczone ostrza igły i krawędzie tnące, oraz typ Fork-tip, który ma 2 wystające asymetryczne ostre końcówki i sześć dystalnych krawędzi tnących; jednakże obecnie dostępne są inne igły z końcówką tnącą, takie jak igła z trójbolcową asymetryczną końcówką i igła z końcówką Menghini.

Biorąc pod uwagę znaczny wzrost dokładności i czułości diagnostycznej obserwowany w przypadku innych zmian w jamie brzusznej, oczekuje się, że igły te poprawią wyniki diagnostyczne EUS-FNB „czystych” zwężeń dróg żółciowych, chociaż nadal brakuje danych klinicznych.

Celem pracy jest sprawdzenie wpływu końcówek końcowych igieł FNB na algorytm diagnostyczny zwężeń dróg żółciowych w przypadku braku wyraźnej masy trzustkowej lub brzusznej.

PROJEKT BADANIA Wieloośrodkowe, międzynarodowe obserwacyjne badanie prospektywne. Niniejsze badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z zasadami i zaleceniami Deklaracji Helsińskiej z 2013 roku.

PACJENCI BADAJĄCY Kolejni pacjenci, u których zdiagnozowano zwężenia dróg żółciowych przy braku guza trzustki lub jamy brzusznej, będą oceniani pod kątem kwalifikowalności. Diagnostyka zwężeń dróg żółciowych zostanie przeprowadzona zgodnie z aktualnymi wytycznymi (PMID: 37307900).

Pacjenci z żółtaczką wymagającą dekompresji zostaną poddani ECPW z pobraniem próbek tkanek (szczotkowanie i/lub biopsja) i drenażem dróg żółciowych, najlepiej podczas tej samej sesji bezpośrednio po EUS-FNB.

Kryteria włączenia

• Wiek ≥18 lat
• Podejrzane zwężenie dróg żółciowych przy braku masy brzusznej w obrazowaniu przekrojowym
• Zwężenia dróg żółciowych dystalnych i okołownękowych
• Świadoma zgoda wyrażona przez pacjenta lub jego najbliższego krewnego

Kryteria wykluczenia

• Obecność masy trzustkowej lub brzusznej budującej przewód żółciowy wspólny
• EUS niewykonalne
• Znane zaburzenie krwawienia, którego nie można w wystarczającym stopniu skorygować za pomocą świeżo mrożonego osocza (FFP)
• Stosowanie leków przeciwzakrzepowych, których nie można odstawić
• INR >1,5 lub liczba płytek krwi <50 000
• Ciąża

TECHNIKA ZABIEGU Endoskopowe badanie ultrasonograficzne będzie wykonywane przy użyciu echoendoskopu krzywoliniowego. Wykonane zostanie FNB z igłami końcówkowymi 22G lub 25G. Rozmiar igieł będzie zależał od osobistego wyboru endoskopisty. Podobnie technika pobierania próbek, czy to „odsysanie powolne”, „odsysanie na sucho”, czy „odsysanie na mokro”, będzie zależeć od wyboru lekarza. Zostaną wykonane trzy przepustki zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Próbki zostaną pobrane do 3 fiolek, aby umożliwić analizę zgodnie z przejściem igły; jeden przy pierwszym przejściu, jeden przy drugim przejściu i jeden przy trzecim i ewentualnych kolejnych przejściach.

W tym badaniu nie będzie dostępna szybka ocena cytologiczna na miejscu (ROSE).

PUNKTY KOŃCOWE Pierwszorzędowy punkt końcowy Podstawowym wynikiem będzie czułość diagnostyczna EUS-FNB, zdefiniowana jako prawdziwie dodatnie/prawdziwie dodatnie + fałszywie ujemne.

Drugorzędne punkty końcowe

• Adekwatność próbki, zdefiniowana jako zdolność do pobrania próbek histologicznych odpowiednich do interpretacji diagnostycznej. Próbkę histologiczną definiuje się jako nienaruszony architektonicznie fragment tkanki docelowej zmiany chorobowej (PMID: 29074447).
• Dokładność diagnostyczna (zdefiniowana jako prawdziwie dodatnia + prawdziwie ujemna/całkowita liczba pacjentów). Złotym standardem ostatecznej diagnozy będzie raport patologiczny w podgrupie pacjentów poddawanych operacji oraz 6-miesięczna obserwacja kliniczna u pacjentów niechirurgicznych.
• Specyficzność diagnostyczna, zdefiniowana jako prawdziwie negatywne/prawdziwie negatywne + fałszywie pozytywne
• Jakość histologiczna próbki określona ilościowo przy użyciu oceny integralności tkanki i zanieczyszczenia krwi próbek zwalidowanych gdzie indziej (PMID: 32433914)
• Wydajność każdego przejścia igły
• Liczba przejść igły
• Zdarzenia niepożądane sklasyfikowane zgodnie z leksykonem ASGE (PMID: 20189503). Pooperacyjne zdarzenia niepożądane zostaną zbadane podczas kontroli telefonicznej po 2 tygodniach od zabiegu.

ZAPISY I WYPADKI Rejestracja będzie miała charakter konkurencyjny pomiędzy ośrodkami i zostanie przedłużona maksymalnie na okres 1 roku po zatwierdzeniu przez lokalną Komisję Etyki/IRB. Pacjenci zostaną uznani za pacjentów, którzy wycofali się z badania w przypadku wycofania zgody lub utraty zgody przed zakończeniem okresu obserwacji.

OBLICZENIE WIELKOŚCI PRÓBKI I ROZWAŻENIA STATYSTYCZNE Na podstawie poprzedniego badania (PMID: 33140008), które wykazało 75% czułość zwężeń dróg żółciowych w badaniu EUS-FNA, zaprojektowano je w celu wykrycia wzrostu wydajności diagnostycznej przy użyciu igieł FNB z nacięciem końcowym do 94,8% jak podano w poprzedniej metaanalizie (PMID: 31579703).

Dlatego też 45 pacjentów będzie musiało posiadać moc 90%, aby wykryć różnicę docelową na poziomie istotności 0,025 (skorygowanym o wielokrotność, biorąc pod uwagę planowaną analizę podgrup między zwężeniami dróg żółciowych okołownękowych i dystalnych) i oczekuje się, że wskaźnik rezygnacji wyniesie 10 %. Rozważona zostanie stratyfikacja 2:1 w zależności od lokalizacji zwężeń dróg żółciowych; w związku z tym spodziewamy się włączyć do badania 30 pacjentów ze zwężeniami dalszych dróg żółciowych i 15 pacjentów ze zwężeniami dróg żółciowych okołownękowych.

ZBIERANE DANE Informacje ogólne

• Wiek (lata)
• Płeć (M/K)
• Wskaźnik chorób współistniejących Charlsona
• Informacje o zmianach BMI
• Lokalizacja
• Wykonane badania obrazowe
• Rozmiar zmiany (mm)
• Poszerzenie głównego przewodu trzustkowego (MPD).
• Kaliber CBD (mm) Informacje proceduralne
• Droga pobierania próbek (żołądek, dwunastnica)
• Liczba przejść
• Technika pobierania próbek (ssanie na sucho, ssanie na mokro, powolne ciągnięcie) Wyniki
• Adekwatność przy każdym przejściu
• Wrażliwość
• Specyficzność
• Dokładność
• Jakość próbki
• Chirurgia
• AE
• Ostateczna diagnoza