Wpływ zewnętrznej masy ciała na masę ciała u dorosłych z otyłością II i III stopnia

TŁO Otyłość jest jednym z najpowszechniejszych i nasilających się problemów zdrowotnych i społecznych w ostatnich dziesięcioleciach w społeczeństwach uprzemysłowionych. Według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) wskaźniki otyłości w krajach europejskich, takich jak Wielka Brytania, Niemcy, Francja i Hiszpania, wahają się od 23 do 29% dorosłej populacji. Wartości te wzrastają odpowiednio do 42,4%, 27% i 31% w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie i Australii, biorąc pod uwagę dane z ostatnich 5 lat z głównych agencji zdrowia tych krajów, co czyni tę chorobę problemem społecznym i zdrowia publicznego.

Etiopatogeneza tego schorzenia jest wieloczynnikowa; otyłościogenne cechy środowiska mogą wpływać na ekspresję genów warunkujących rozwój otyłości. Zwiększona podaż kalorii pod wpływem diety wysokotłuszczowej (dieta Zachodu), brak lub niedobór aktywności fizycznej oraz zmiany w metabolizmie energetycznym wydają się być trzema podstawowymi czynnikami przyczyniającymi się do rozwoju otyłości. Co więcej, czynniki te wydają się odgrywać główną rolę w rozwoju innych jednostek metabolicznych, takich jak nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia i insulinooporność czy cukrzyca typu II, które wraz z otyłością centralną składają się na zespół metaboliczny. Ta jednostka kliniczna podwaja ryzyko choroby wieńcowej i naczyń mózgowych, pięciokrotnie zwiększa ryzyko cukrzycy i zwiększa śmiertelność ogólną o 50%. Równolegle do wymienionych powyżej czynników ryzyka, niektóre badania podkreślają rolę siedzącego trybu życia jako czynnika niezależnego od aktywności fizycznej w przyczynianiu się do rozwoju patologii metabolicznej. Nie tylko brak aktywności fizycznej o niskiej, umiarkowanej lub wysokiej intensywności koreluje z rozwojem zespołu metabolicznego, ale także wydłużenie czasu spędzanego na siedzącym trybie życia, przy ilorazie szans wynoszącym 2,38.

Wydaje się, że te wewnętrzne i zewnętrzne czynniki oddziałują na siebie i warunkują się wzajemnie, zmieniając procesy homeostatyczne i fizjologiczne u osób otyłych.

Od czasu jej odkrycia i opisu w latach 90. XX wieku przez Friedmana leptyna jest najważniejszym czynnikiem hormonalnym regulującym i kontrolującym spożycie kalorii oraz metabolizm, a w konsekwencji masę i skład ciała. Jego obwodowa produkcja na poziomie białej tkanki tłuszczowej i działanie podwzgórzowe (zmniejszenie aktywności neuronów orektycznych i warunkowanie dopaminergicznych obwodów nagrody) warunkują reakcję jednostki na pokarm, regulując uczucie sytości i spożycie.

Dowody wskazują, że mechanizm ten ulega zmianie u osób z otyłością, u których nadmierna produkcja leptyny, na skutek zwiększonego stężenia tkanki tłuszczowej, a co za tym idzie wysokiego stężenia w surowicy, warunkuje ośrodkową i obwodową wrażliwość na ten hormon, generując w dłuższej perspektywie niższą skuteczność reakcji, dając początek określeniu „oporność na leptynę”. Opór ten wydaje się modyfikować podwzgórzowy sygnał sytości, a także obwody dopaminergiczne związane z przyjmowaniem pokarmu, predysponując do pojawienia się lub nasilenia patologii metabolicznych, zwłaszcza otyłości. To rozregulowanie spożycia kalorii pojawia się bez zmian w produkcji i funkcjonowaniu greliny, hormonu wytwarzanego w żołądku, związanego z głodem.

W ostatnich badaniach zaproponowano drugi system homeostazy masy ciała związany z mechanicznym bodźcem wynikającym z pozycji wyprostowanej, ukuty terminem „grawitostat”.

Badania na myszach i ludziach wykazały obiecujące wyniki w zakresie regulacji masy ciała i procentu tłuszczu za pomocą tego układu mechanicznego. Badania te wykazały znaczne zmniejszenie obu parametrów po dodaniu do uczestników badania masy zewnętrznej, powodując zmiany w przyjmowaniu pokarmu i wydatkach kalorycznych. Adaptacje te testowano niezależnie od oporności na leptynę lub braku receptorów dla leptyny, wykazując w ten sposób istnienie niezależnego szlaku regulacji homeostatycznej. Wykazano, że zmiany te są istotne jedynie u osób otyłych, natomiast u osób z normopią, które wykazują większą wrażliwość na leptynę, zmiany wywołane zwiększonym obciążeniem nie wydają się być istotne. Jeśli chodzi o rekompozycję ciała, badania te wydają się wskazywać na utrzymanie masy mięśniowej bez odczuwania znaczących strat, jak w innych kontekstach deficytu kalorycznego, w związku z czym priorytetem jest utrata białej tkanki tłuszczowej (zwłaszcza trzewnej) jako mechanizmu regulacji masy ciała.

Niektóre badania uzasadniają to działanie produkcją czynników wzrostu fibroblastów (FGF) wytwarzanych przez osteocyty, w szczególności czynnika FGF21 związanego z podwzgórzowym receptorem FGFR1c. Potrojenie ilości czynnika FGF21 w surowicy poprzez ekspresję wątrobową u osób narażonych na działanie masy ciała wydaje się uzasadniać wzrost mobilizacji i utleniania tłuszczu, a także utratę masy ciała, co pomimo kontekstu katabolicznego nie powoduje wpływają na masę mięśniową. W każdym razie wyniki nie wydają się jeszcze rozstrzygające, ponieważ przy ponadfizjologicznych obciążeniach FGF21 działanie polegające na utracie masy ciała jest łagodzone, co prawdopodobnie wskazuje na regulację przez receptor FGFR1c, w której pośredniczy częściowo jeden lub więcej innych czynników. Może to być kluczowy czynnik braku skuteczności u osób z normopią.

Niektóre badania pokazują, jak zwiększone obciążenie w okresie przedpokwitaniowym u szczurów zmniejsza ekspresję hormonów związanych ze wzrostem (IGF-1 i GHGH) jako homeostatycznego mechanizmu kontrolującego nagły przyrost masy ciała. Podobnie obserwuje się obniżenie poziomu receptorów greliny na poziomie podwzgórza, co prowadzi do zmniejszenia spożycia kalorii. Inne adaptacje, które mogłyby wyjaśnić fizjologiczny mechanizm homeostazy organizmu, w tym przypadku podczas wzrostu.

Jeśli chodzi o parametry analityczne, jedyne badanie kliniczne przeprowadzone na ludziach wykazało jedynie znaczące zmniejszenie poziomu LDL i leptyny; wyniki nie są jednoznaczne w przypadku pozostałych badanych parametrów.

Biorąc to pod uwagę, niektóre dowody wykazały dwukierunkową regulację, ze wzrostem masy ciała i masy tłuszczowej u osób z nagłym spadkiem obciążenia. Brak obserwacji w badaniach na ludziach4 nie pozwala na ekstrapolację tych wyników. Na poziomie klinicznym regulacja ta może uzasadniać przyrost masy ciała i zasadniczo przyrost tkanki tłuszczowej po zabiegach liposukcji6 lub w innych kontekstach nagłej utraty wagi lub wzorców diety z agresywnym ograniczeniem kalorii. W tym przypadku oba systemy homeostatyczne wpływałyby, z jednej strony, grawitostat zwiększałby spożycie pokarmu i zmniejszał tkankę tłuszczową, a uwarunkowane zmniejszenie produkcji leptyny zmniejszałoby sygnały anoreksji, predysponując badanych do częstszego i bardziej kalorycznego spożycia .

Wyniki przedstawione przez część badaczy są obiecujące w rozwoju nowych narzędzi pomagających pacjentom z otyłością, pomimo tego, że krótki czas trwania interwencji i brak obserwacji pacjentów, brak spójnych zmian w analizie analitycznej, działanie tylko u pacjentów młodych i umiarkowanie otyłych, a także duże wymagania protokołu interwencyjnego i nagły przyrost masy ciała po interwencji (w badaniach podstawowych) powodują konieczność dalszych badań w celu udowodnienia stosowalności, przydatności i skuteczności grawitostatu jako narzędzie terapeutyczne, a także wysokie wymagania protokołu interwencji i nagły przyrost masy ciała po interwencji (w badaniach podstawowych) powodują konieczność przeprowadzenia dalszych badań w celu wykazania przydatności, przydatności i skuteczności grawitostatu jako narzędzie terapeutyczne u pacjentów z otyłością.

Z tego powodu w niniejszej rozprawie doktorskiej zaproponowano kontrolowane badanie wewnątrzosobnicze trwające 12 tygodni (4 kontrole, 4 interwencje i 4 wizyty kontrolne) u pacjentów z otyłością II i III stopnia. W okresie interwencji uczestnicy będą poddawani obciążeniu zewnętrznemu za pomocą kamizelki obciążeniowej o masie 10% masy ciała, przez minimum 8 godzin dziennie przez 4 tygodnie. W pierwszej fazie badania uczestnicy będą obserwowani bez zmian w stylu życia, jako kontrola. Podczas interwencji zostaną poinstruowani, aby wykonywać swoje zwykłe czynności przy użyciu kamizelki, bez dalszych zmian w swoim stylu życia.

W tym badaniu, przyjmując ryzyko alfa wynoszące 0,05 i ryzyko beta mniejsze niż 0,2 w przypadku jednostronnego kontrastu, potrzebnych jest 24 pacjentów, aby wykryć różnicę równą lub większą niż 0,15 jednostki. Przyjmuje się, że wspólne odchylenie standardowe wynosi 1,4 i korelacja między pierwszym i drugim pomiarem wynosząca 0,99 (według literatury). Zakłada się stopę strat na poziomie 10%. Pacjenci będą rekrutowani z oddziału endokrynologicznego Szpitala Universitario Parc Taulí.