Effetti del peso corporeo esterno sul peso corporeo negli adulti con obesità di grado II e III

BACKGROUND L’obesità è uno dei problemi sanitari e sociali più diffusi e in forte espansione negli ultimi decenni nelle società industrializzate. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), i tassi di obesità nei paesi europei come Regno Unito, Germania, Francia e Spagna oscillano tra il 23 e il 29% nella popolazione adulta. Questi valori salgono rispettivamente al 42,4%, 27% e 31% negli Stati Uniti, Canada e Australia, considerando i dati degli ultimi 5 anni delle principali agenzie sanitarie di questi paesi, rendendolo un problema sociale e di salute pubblica.

L'eziopatogenesi di questa condizione è multifattoriale; le caratteristiche obesogene dell'ambiente possono influenzare l'espressione genica condizionando lo sviluppo dell'obesità. L'aumento dell'apporto calorico, influenzato da diete ricche di grassi (dieta occidentale), l'assenza o l'insufficienza di attività fisica e le alterazioni del metabolismo energetico sembrano essere i tre fattori fondamentali che contribuiscono allo sviluppo dell'obesità. Inoltre, questi fattori sembrano giocare un ruolo importante nello sviluppo di altre entità metaboliche come l’ipertensione, la dislipidemia e l’insulino-resistenza o il diabete di tipo II, che, insieme all’obesità centrale, costituiscono la sindrome metabolica. Questa entità clinica raddoppia il rischio di malattie coronariche e cerebrovascolari, aumenta di cinque volte il rischio di diabete e aumenta la mortalità per tutte le cause del 50%. Parallelamente ai fattori di rischio sopra elencati, alcuni studi evidenziano il ruolo della sedentarietà come fattore indipendente dall’attività fisica nel contribuire allo sviluppo della patologia metabolica. Non solo l'assenza di attività fisica a bassa, moderata o alta intensità è stata correlata allo sviluppo della sindrome metabolica, ma anche all'aumento del tempo trascorso in attività sedentarie, con un odds ratio di 2,38.

Questi fattori intrinseci ed estrinseci sembrano interagire e condizionarsi a vicenda, alterando i processi omeostatici e fisiologici negli individui obesi.

Fin dalla sua scoperta e descrizione negli anni '90 da parte di Friedman, la leptina è stata il fattore ormonale più importante nella regolazione e nel controllo dell'apporto calorico e del metabolismo, e di conseguenza del peso e della composizione corporea. La sua produzione periferica a livello del tessuto adiposo bianco e i suoi effetti ipotalamici (diminuzione dell'attività neuronale oressica e condizionamento dei circuiti di ricompensa dopaminergici) condizionano la risposta dell'individuo al cibo, regolando la sazietà e l'assunzione.

L’evidenza dimostra che questo meccanismo è alterato nelle persone con obesità dove l’eccessiva produzione di leptina, dovuta all’aumento delle concentrazioni di tessuto adiposo, e di conseguenza elevate concentrazioni sieriche, condizionano la sensibilità centrale e periferica a questo ormone, generando, a lungo andare, una minore efficienza di risposta, dando origine al termine “resistenza alla leptina”. Questa resistenza sembra modificare il segnale di sazietà ipotalamico, nonché i circuiti dopaminergici associati all'assunzione di cibo, predisponendo alla comparsa o all'aumento di patologie metaboliche, in particolare dell'obesità. Questa disregolazione dell'apporto calorico si manifesta senza alterazioni nella produzione e nella funzione della grelina, un ormone prodotto nello stomaco associato alla fame.

Recenti ricerche hanno proposto un secondo sistema di omeostasi del peso corporeo associato allo stimolo meccanico della posizione eretta, coniato il termine “gravitostato”.

Studi sui topi e sugli esseri umani mostrano risultati promettenti nella regolazione del peso corporeo e della percentuale di grasso mediante questo sistema meccanico. Queste indagini hanno mostrato riduzioni significative in entrambi i parametri quando ai soggetti dello studio viene aggiunto peso esterno, generando modifiche nell’assunzione di cibo e nel dispendio calorico. Questi adattamenti sono stati testati indipendentemente dalla resistenza alla leptina o dalla mancanza di recettori della leptina, dimostrando così l'esistenza di un percorso di regolazione omeostatica indipendente. Tali cambiamenti si sono rivelati significativi solo nei soggetti obesi, mentre nei soggetti normopesi, che mostrano una maggiore sensibilità alla leptina, i cambiamenti prodotti dall'aumento del carico non sembrano essere significativi. Per quanto riguarda la ricomposizione corporea, questi studi sembrano indicare un mantenimento della massa muscolare, senza riscontrare perdite significative, come in altri contesti di deficit calorico privilegiando quindi la perdita di tessuto adiposo bianco (soprattutto viscerale) come meccanismo di regolazione del peso.

Alcuni studi giustificano questa azione con la produzione di fattori di crescita dei fibroblasti (FGF) prodotti dagli osteociti, in particolare il fattore FGF21 associato al recettore ipotalamico FGFR1c. La triplicazione delle quantità sieriche del fattore FGF21, per espressione epatica, in soggetti esposti al peso corporeo, sembra giustificare l'aumento della mobilitazione e dell'ossidazione dei grassi, nonché la perdita di peso corporeo, che, nonostante il contesto catabolico, non influenzare la massa muscolare. In ogni caso, i risultati non sembrano ancora essere conclusivi, poiché a carichi sovrafisiologici di FGF21 l'azione di perdita di peso risulta mitigata, indicando probabilmente una regolazione da parte del recettore FGFR1c mediata, in parte, da uno o più altri fattori. Questo potrebbe essere un fattore chiave nella mancanza di efficacia negli individui normopesi.

Alcuni studi mostrano come l'aumento di carico durante il periodo prepuberale nei ratti riduca l'espressione degli ormoni associati alla crescita (IGF-1 e GHGH) come meccanismo omeostatico per controllare l'improvviso aumento di peso. Allo stesso modo, si osserva una sottoregolazione dei recettori della grelina a livello ipotalamico, che porta ad una diminuzione dell’apporto calorico. Altri adattamenti che potrebbero spiegare il meccanismo fisiologico dell'omeostasi corporea, in questo caso, durante la crescita.

Per quanto riguarda i parametri analitici, l'unico studio clinico effettuato sull'uomo mostra solo riduzioni significative di LDL e leptina; i risultati non sono conclusivi per gli altri parametri studiati.

Tenendo conto di ciò, alcune evidenze hanno osservato una regolazione bidirezionale, con incrementi del peso corporeo e della massa grassa nei soggetti alla repentina diminuzione del carico. La mancanza di follow-up negli studi sull’uomo4 non consente l’estrapolazione di questi risultati. A livello clinico, questa regolazione potrebbe giustificare l’aumento di peso e, essenzialmente, di grasso dopo interventi di liposuzione6 o altri contesti di brusca perdita di peso o modelli dietetici con restrizione calorica aggressiva. In questo caso entrambi i sistemi omeostatici influenzerebbero, da un lato il gravitostato aumenterebbe l'assunzione di cibo e la diminuzione del tessuto adiposo e la riduzione condizionata della produzione di leptina diminuirebbe i segnali anoressici, predisponendo i soggetti ad assunzioni più frequenti e caloricamente dense .

I risultati presentati da alcuni ricercatori sono promettenti nello sviluppo di nuovi strumenti per aiutare i pazienti con obesità, nonostante ciò, la breve durata dell'intervento e la mancanza di follow-up dei pazienti, la mancanza di cambiamenti coerenti nell'analisi analitica, le prestazioni solo nei pazienti giovani e moderatamente obesi, nonché l'elevata richiesta del protocollo di intervento e l'improvviso aumento di peso corporeo dopo l'intervento (negli studi di base) rendono necessarie ulteriori ricerche per dimostrare l'applicabilità, l'utilità e l'efficacia del gravitostato come strumento terapeutico, così come gli elevati requisiti del protocollo di intervento e l'improvviso aumento di peso corporeo dopo l'intervento (negli studi di base) rendono necessario effettuare ulteriori ricerche per dimostrare l'applicabilità, l'utilità e l'efficacia del gravitostato come uno strumento terapeutico nei pazienti con obesità.

Per questo motivo, la presente tesi di dottorato propone uno studio intrasoggettivo controllato per un periodo di 12 settimane (4 di controllo, 4 di intervento e 4 di follow-up) in pazienti con obesità di grado II e III. Durante il periodo di intervento, i partecipanti saranno esposti a un carico esterno, mediante un giubbotto zavorrato pari al 10% del loro peso corporeo, per un minimo di 8 ore al giorno per 4 settimane. Nella prima fase dello studio, i partecipanti saranno seguiti senza cambiamenti nel loro stile di vita come controllo. Durante l'intervento, verranno istruiti a svolgere le loro consuete attività con il giubbotto, senza ulteriori alterazioni del loro stile di vita.

Per questo studio, accettando un rischio alfa di 0,05 e un rischio beta inferiore a 0,2 in un contrasto unilaterale, è necessario che 24 pazienti rilevino una differenza pari o superiore a 0,15 unità. Si presuppone una deviazione standard comune di 1,4 e una correlazione tra la prima e la seconda misurazione di 0,99 (secondo la letteratura). Si presuppone un tasso di perdita del 10%. I pazienti verranno reclutati dal servizio di endocrinologia dell'Ospedale Universitario Parc Taulí.