Estudo de fase 1 de idebenona para tratar pacientes com ataxia de Friedreich

Introdução: A ataxia de Friedreich (FRDA) é uma doença degenerativa progressiva, autossômica recessiva e multissistêmica para a qual atualmente não há tratamento eficaz. Estudos recentes demonstraram que os antioxidantes lipossolúveis levam a uma reversão modesta da cardiomiopatia em pacientes com FRDA. É possível que os antioxidantes também impeçam a progressão da neurodegeneração.

Objetivo: Este será um estudo não cego de fase 1B, examinando a toxicidade e tolerabilidade do antioxidante idebenona administrado como um regime de dose múltipla para um curto período de internação e, em seguida, longo prazo para pacientes com FRDA.

População do estudo: Nosso objetivo é inscrever 15 pacientes divididos igualmente entre três coortes de idade: crianças (idades de 5 a 11 anos), adolescentes (idades de 12 a 17 anos) e adultos (idade maior ou igual a 18).

Projeto: Nosso objetivo primário é examinar a tolerabilidade da idebenona administrada na dose de 60 mg/kg/dia por 72 horas (total de 9 doses) em ambiente hospitalar (NIH Clinical Center). Esta dose está abaixo da dose máxima examinada (75 mg/kg/dia) que foi bem tolerada sem toxicidade limitante da dose (DLT) em nosso estudo de fase 1A (protocolo nº 01-N-0167). O curso de 72 horas representa 5,5 meias-vidas da droga com base em estudos anteriores da droga em seres humanos saudáveis ​​e nossos dados de fase 1A, permitindo assim que a concentração sérica da droga atinja níveis de estado estacionário. Este regime de dose múltipla nos permitirá examinar o acúmulo da droga e examinar a tolerabilidade da droga em uma concentração de estado estacionário. Os pacientes serão então acompanhados por monitoramento hospitalar por mais 43 horas, representando 3,3 meias-vidas, para permitir a eliminação relativamente completa da droga. Se nenhum evento adverso for observado durante a fase de internação do estudo, os pacientes retomarão o uso do medicamento em regime ambulatorial por 1 mês para determinar a tolerabilidade e adesão a longo prazo. Os pacientes ambulatoriais serão acompanhados por meio de entrevistas por telefone pela equipe de pesquisa do NIH, juntamente com exames de sangue de rotina a cada 2 semanas. Nosso objetivo secundário é documentar a farmacocinética, especificamente o volume de distribuição aparente (Vd), meia-vida de eliminação (t1/2), depuração de eliminação (CLE) e concentrações de estado estacionário (CSS) de idebenona durante a fase de internação do estudar.

Parâmetros de resultados: Os resultados neste estudo de fase I são tipos e frequência de eventos adversos, se houver, e conformidade com o regime de dosagem. Nosso endpoint secundário é a farmacocinética deste regime de dosagem.

Direções Futuras: Esperamos seguir esses estudos de fase I com um estudo de fase III multicêntrico, duplo-cego, controlado por placebo, usando uma escala de ataxia desenvolvida para FRDA como desfecho primário.