Ensayo de fase 1 de idebenona para tratar pacientes con ataxia de Friedreich

Antecedentes: La ataxia de Friedreich (FRDA) es una enfermedad degenerativa multisistémica progresiva, autosómica recesiva, para la que actualmente no existe un tratamiento eficaz. Estudios recientes han demostrado que los antioxidantes solubles en lípidos conducen a una modesta reversión de la miocardiopatía en pacientes con FRDA. Es posible que los antioxidantes también puedan prevenir la progresión de la neurodegeneración.

Objetivo: Este será un ensayo de fase 1B, sin cegamiento, que examinará la toxicidad y la tolerabilidad del antioxidante idebenona administrado como un régimen de dosis múltiples para un curso corto de hospitalización y luego a largo plazo para pacientes con FRDA.

Población de estudio: nuestro objetivo es inscribir a 15 pacientes divididos en partes iguales entre tres cohortes de edad: niños (de 5 a 11 años), adolescentes (de 12 a 17 años) y adultos (de 18 años o más).

Diseño: Nuestro objetivo principal es examinar la tolerabilidad de la idebenona administrada en una dosis de 60 mg/kg/día durante 72 horas (un total de 9 dosis) en un entorno hospitalario (Centro Clínico NIH). Esta dosis está por debajo de la dosis máxima examinada (75 mg/kg/día) que fue bien tolerada sin toxicidad limitante de la dosis (DLT) en nuestro estudio de fase 1A (protocolo n.º 01-N-0167). El curso de 72 horas representa 5,5 semividas del fármaco según estudios previos del fármaco en sujetos humanos sanos y nuestros datos de fase 1A, lo que permite que la concentración sérica del fármaco alcance niveles de estado estacionario. Este régimen de dosis múltiples nos permitirá examinar la acumulación del fármaco y examinar la tolerabilidad del fármaco en una concentración de estado estacionario. Luego, los pacientes recibirán un seguimiento hospitalario durante 43 horas adicionales, lo que representa 3,3 semividas, para permitir una eliminación relativamente completa del fármaco. Si no se observan eventos adversos durante la fase de hospitalización del ensayo, los pacientes volverán a tomar el medicamento de forma ambulatoria durante 1 mes para determinar la tolerabilidad y el cumplimiento a largo plazo. El equipo de investigación de NIH realizará un seguimiento de los pacientes ambulatorios a través de entrevistas telefónicas junto con análisis de sangre de rutina cada 2 semanas. Nuestro objetivo secundario es documentar la farmacocinética, específicamente el volumen de distribución aparente (Vd), la vida media de eliminación (t1/2), el aclaramiento de eliminación (CLE) y las concentraciones en estado estacionario (CSS) de idebenona durante la fase de hospitalización del estudiar.

Parámetros de resultados: los resultados de este ensayo de fase I son los tipos y la frecuencia de los eventos adversos, si los hubiere, y el cumplimiento del régimen de dosificación. Nuestro criterio de valoración secundario es la farmacocinética de este régimen de dosificación.

Direcciones futuras: Esperamos seguir estos estudios de fase I con un ensayo de fase III multicéntrico, doble ciego, controlado con placebo utilizando una escala de ataxia desarrollada para FRDA como criterio principal de valoración.