Prova di fase 1 di Idebenone per il trattamento di pazienti con atassia di Friedreich

Contesto: L'atassia di Friedreich (FRDA) è una malattia degenerativa multisistemica progressiva, autosomica recessiva per la quale attualmente non esiste un trattamento efficace. Studi recenti hanno dimostrato che gli antiossidanti liposolubili portano a una modesta regressione della cardiomiopatia nei pazienti con FRDA. È possibile che gli antiossidanti possano anche prevenire la progressione della neurodegenerazione.

Obiettivo: Questo sarà uno studio di fase 1B, non in cieco, che esaminerà la tossicità e la tollerabilità dell'antiossidante idebenone somministrato come regime a dosi multiple per un breve periodo di ricovero e poi a lungo termine ai pazienti con FRDA.

Popolazione dello studio: miriamo ad arruolare 15 pazienti divisi equamente tra tre coorti di età: bambini (età 5-11), adolescenti (età 12-17) e adulti (età maggiore o uguale a 18).

Disegno: Il nostro obiettivo primario è esaminare la tollerabilità dell'idebenone somministrato a una dose di 60 mg/kg/die per 72 ore (per un totale di 9 dosi) in un ambiente ospedaliero (NIH Clinical Center). Questa dose è inferiore alla dose massima esaminata (75 mg/kg/die) che è stata ben tollerata senza tossicità dose-limitante (DLT) nel nostro studio di fase 1A (protocollo n. 01-N-0167). Il corso di 72 ore rappresenta 5,5 emivite del farmaco sulla base di studi precedenti sul farmaco in soggetti umani sani e sui nostri dati di fase 1A, consentendo così alla concentrazione sierica del farmaco di raggiungere livelli di stato stazionario. Questo regime a dosi multiple ci consentirà di esaminare l'accumulo del farmaco e di esaminare la tollerabilità del farmaco a una concentrazione allo stato stazionario. I pazienti saranno quindi seguiti dal monitoraggio ospedaliero per ulteriori 43 ore, che rappresentano 3,3 emivite, per consentire l'eliminazione relativamente completa del farmaco. Se non si notano eventi avversi durante la fase di ricovero della sperimentazione, i pazienti riprenderanno l'assunzione del farmaco in regime ambulatoriale per 1 mese per determinare la tollerabilità e la compliance a lungo termine. I pazienti ambulatoriali saranno seguiti attraverso interviste telefoniche dal team di ricerca NIH insieme a analisi del sangue di routine ogni 2 settimane. Il nostro obiettivo secondario è documentare la farmacocinetica, in particolare il volume di distribuzione apparente (Vd), l'emivita di eliminazione (t1/2), la clearance di eliminazione (CLE) e le concentrazioni allo stato stazionario (CSS) di idebenone durante la fase di degenza del studio.

Parametri dei risultati: i risultati in questo studio di fase I sono i tipi e la frequenza degli eventi avversi, se presenti, e la conformità con il regime di dosaggio. Il nostro endpoint secondario è la farmacocinetica di questo regime di dosaggio.

Direzioni future: speriamo di seguire questi studi di fase I con uno studio di fase III multicentrico, in doppio cieco, controllato con placebo, utilizzando una scala di atassia sviluppata per FRDA come endpoint primario.