Fase 1-forsøg med Idebenone til behandling af patienter med Friedreichs ataksi

Baggrund: Friedreichs ataksi (FRDA) er en progressiv, autosomal recessiv, multisystem degenerativ sygdom, som der i øjeblikket ikke findes nogen effektiv behandling for. Nylige undersøgelser har vist, at lipidopløselige antioxidanter fører til en beskeden vending af kardiomyopati hos patienter med FRDA. Det er muligt, at antioxidanter også kan forhindre udviklingen af ​​neurodegeneration.

Formål: Dette vil være et fase 1B, ublindet forsøg, der undersøger toksiciteten og tolerabiliteten af ​​antioxidanten idebenon givet som et flerdosis-regime for et kort indlæggelsesforløb og derefter langsigtet til patienter med FRDA.

Undersøgelsespopulation: Vi sigter mod at inkludere 15 patienter fordelt ligeligt på tre alderskohorter: børn (5-11 år), unge (12-17 år) og voksne (alder over eller lig med 18).

Design: Vores primære mål er at undersøge tolerabiliteten af ​​idebenon givet i en dosis på 60 mg/kg/dag i 72 timer (i alt 9 doser) i en indlæggelse (NIH Clinical Center). Denne dosis er under den undersøgte maksimale dosis (75 mg/kg/dag), som var godt tolereret uden dosisbegrænsende toksicitet (DLT) i vores fase 1A (protokol # 01-N-0167) undersøgelse. Kurset på 72 timer repræsenterer 5,5 halveringstider af lægemidlet baseret på tidligere undersøgelser af lægemidlet i raske mennesker og vores fase 1A-data, hvilket gør det muligt for serumkoncentrationen af ​​lægemidlet at nå steady-state niveauer. Dette flerdosisregime vil give os mulighed for at undersøge akkumulering af lægemidlet og undersøge lægemidlets tolerabilitet ved en steady-state koncentration. Patienterne vil derefter blive fulgt af indlæggelsesovervågning i yderligere 43 timer, hvilket repræsenterer 3,3 halveringstider, for at tillade relativt fuldstændig eliminering af lægemidlet. Hvis der ikke konstateres bivirkninger under forsøgets indlæggelsesfase, vil patienterne genoptage at tage lægemidlet ambulant i 1 måned for at bestemme langsigtet tolerabilitet og compliance. Ambulante patienter vil blive fulgt gennem telefoninterviews af NIH-forskerteamet sammen med rutinemæssigt blodprøve hver anden uge. Vores sekundære mål er at dokumentere farmakokinetikken, specifikt det tilsyneladende distributionsvolumen (Vd), eliminationshalveringstid (t1/2), eliminationsclearance (CLE) og steady-state-koncentrationer (CSS) af idebenon under den indlagte fase af undersøgelse.

Resultatparametre: Resultaterne i dette fase I-forsøg er typer og hyppighed af uønskede hændelser, hvis nogen, og overholdelse af doseringsregimet. Vores sekundære endepunkt er farmakokinetik af dette doseringsregime.

Fremtidige retninger: Vi håber at følge disse fase I-studier med et multicenter, dobbeltblindet, placebokontrolleret fase III-forsøg, der anvender en ataksiskala udviklet til FRDA som det primære endepunkt.