Fáze 1 studie idebenonu k léčbě pacientů s Friedreichovou ataxií

Východiska: Friedreichova ataxie (FRDA) je progresivní, autozomálně recesivní, multisystémové degenerativní onemocnění, pro které v současnosti neexistuje účinná léčba. Nedávné studie prokázaly, že antioxidanty rozpustné v tucích vedou u pacientů s FRDA k mírnému zvratu kardiomyopatie. Je možné, že antioxidanty mohou také bránit progresi neurodegenerace.

Cíl: Toto bude nezaslepená studie fáze 1B zkoumající toxicitu a snášenlivost antioxidačního idebenonu podávaného v režimu s více dávkami pro krátkodobou hospitalizaci a poté dlouhodobě pacientům s FRDA.

Populace studie: Naším cílem je zapsat 15 pacientů rovnoměrně rozdělených do tří věkových kohort: děti (5–11 let), dospívající (12–17 let) a dospělí (věk vyšší nebo rovný 18).

Design: Naším primárním cílem je zkoumat snášenlivost idebenonu podávaného v dávce 60 mg/kg/den po dobu 72 hodin (celkem 9 dávek) na lůžkovém zařízení (NIH Clinical Center). Tato dávka je nižší než maximální zkoumaná dávka (75 mg/kg/den), která byla dobře tolerována bez toxicity omezující dávku (DLT) v naší studii fáze 1A (protokol č. 01-N-0167). 72hodinový průběh představuje 5,5 poločasu léčiva na základě předchozích studií léčiva u zdravých lidských subjektů a našich dat fáze 1A, což umožňuje sérové ​​koncentraci léčiva dosáhnout ustálených hladin. Tento režim více dávek nám umožní zkoumat akumulaci léčiva a zkoumat snášenlivost léčiva při ustálené koncentraci. Pacienti budou následně sledováni hospitalizací po dobu dalších 43 hodin, což představuje 3,3 poločasu, aby bylo umožněno relativně úplné vyloučení léku. Pokud během hospitalizační fáze studie nejsou zaznamenány žádné nežádoucí účinky, pacienti budou pokračovat v užívání léku ambulantně po dobu 1 měsíce, aby se zjistila dlouhodobá snášenlivost a compliance. Ambulantní pacienti budou sledováni prostřednictvím telefonických rozhovorů výzkumným týmem NIH spolu s rutinním vyšetřením krve každé 2 týdny. Naším sekundárním cílem je dokumentovat farmakokinetiku, konkrétně zdánlivý distribuční objem (Vd), poločas eliminace (t1/2), eliminační clearance (CLE) a koncentrace v ustáleném stavu (CSS) idebenonu během hospitalizační fáze studie.

Výstupní parametry: Výsledky této studie fáze I jsou typy a frekvence nežádoucích účinků, pokud existují, a dodržování dávkovacího režimu. Naším sekundárním cílem je farmakokinetika tohoto dávkovacího režimu.

Budoucí směry: Doufáme, že na tyto studie fáze I navážeme multicentrickou, dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou studií fáze III s použitím škály ataxie vyvinuté pro FRDA jako primární cíl.