Quimiorradiação concomitante versus cirurgia com terapia adjuvante em cânceres laringofaríngeos avançados

TL + PORT tem sido tradicionalmente o padrão ouro na gestão de ALHC. No entanto, isso resulta em traqueostomia permanente e possível perda da fala. No caso de laringectomia parcial e mesmo no caso de LT, existem várias opções de reabilitação vocal, mas o sucesso de todos esses procedimentos é altamente variável. Na década de 1980, vários autores relataram possibilidades interessantes de LP com TIC. O primeiro estudo randomizado (RCT) veio do grupo VA que randomizou pacientes para receber 2 ciclos de ICT + RT Vs cirurgia + PORT. Pacientes com mais de RP receberam um 3º ciclo seguido de RT definitiva. Houve mais recorrências locais e menos metástases distantes no braço ICT. Dos 166 pacientes com ICT, quase 1/3 necessitou de LT de resgate com LP final em 66% dos pacientes sobreviventes. Esses resultados provaram que a TIC e a RT definitiva podem ser eficazes na LP sem comprometer a sobrevida global. Estudo da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC) randomizou pacientes com câncer de hipofaringe para receber cirurgia imediata com PORT (braço 1) ou ICT. Pacientes com CR após 2 ou 3 ciclos de CT foram tratados lá depois por RT. As falhas loco-regionais ocorreram aproximadamente nas mesmas frequências em ambos os braços, mas houve menos falhas distantes no braço ICT. A sobrevida média foi semelhante em ambos os braços com LPR de 35% no braço ICT. Este estudo mostrou a viabilidade da PL em pacientes com câncer de hipofaringe. Um estudo menor do MSKCC15 relatou 52% de LPR e outro RCT europeu relatou pior sobrevida no braço de TC com LPR de apenas 20%. O último estudo teve um número menor de pacientes e desequilíbrio em grupos randomizados (4 de 5 pacientes em estágio IV foram randomizados para o braço de TC) que poderia ter prejudicado o resultado. Os 3 RCTs (excluindo o estudo MSKCC) foram compilados pelo MACH-NC para obter uma meta-análise que mostrou sobrevida livre de doença semelhante e uma tendência não significativa de sobrevida maior de 6% no braço de cirurgia agrupada que foi contrabalançada por LPR de 58% no grupo agrupado braço de TC. As medidas de qualidade de vida realizadas como parte do estudo VA demonstraram que LP oferece melhor fala, boas habilidades de comunicação, menos dor e depressão em comparação com a cirurgia.

No estudo de três braços do RTOG (91-11), a incidência de laringectomia foi de 28% no braço de quimioterapia de indução (ICT), 16% no braço concomitante e 31% no braço de radiação (RT) isolada. Após TL, a incidência de complicações maiores e menores variou de 52% a 59% e não diferiu significativamente entre os 3 braços. A fístula foi menor no braço de RT sozinho (15%) e maior no braço concomitante (30%). Experiência semelhante foi relatada em MSKCC com ocorrência de fístulas em 39%, resultando em hospitalização prolongada. Quando comparadas com as taxas de complicações da cirurgia em pacientes não tratados, as taxas de complicações após protocolo de PL malsucedido são significativamente maiores. Apesar da maior morbidade, o controle local-regional é excelente para esse grupo de pacientes. No estudo RTOG, o controle local-regional após SS foi de 74% para os braços de CT e 90% para o braço de RT sozinho. Aos 24 meses, a sobrevida global foi igual em todos os braços.

A necessidade de adicionar a quimioterapia à radioterapia em si é discutível. O MACH-NC relatou melhora de 4% na sobrevida global em 2 e 5 anos com CT. Assim, para evitar a morte de 400 pacientes em 5 anos, 10.000 pacientes teriam que se submeter a TC. No estudo baseado no questionário de O'Sullivan, além da extensão da doença, as outras variáveis ​​significativas que influenciaram a recomendação do tratamento foram a especialidade do médico e sua área geográfica de atuação. A maioria dos protocolos de LP são frequentemente acompanhados por aumento da toxicidade e geralmente são alcançados em pacientes com bom status de desempenho, ao contrário da maioria dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço. No estudo VA, 77% dos pacientes tiveram pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) superior a 80 e no estudo RTOG 91-11, 2/3 pacientes tiveram KPS 90 ou mais. No ensaio RTOG, a toxicidade das mucosas no braço CT+RT concomitante foi duas vezes maior do que a toxicidade das mucosas nos outros dois braços. Efeitos tóxicos de alto grau ocorreram mais quando a CT foi adicionada à RT, mas não houve diferença significativa na taxa de efeitos tóxicos entre o braço concomitante e o braço ICT. A incidência de modificação do tratamento, interrupção do tratamento e internações são maiores (em comparação com a RT isoladamente) quando a TC é administrada concomitantemente ou durante o fracionamento alterado devido a complicações como mucosite, disfagia, dor, descamação etc. Os custos indiretos atribuíveis a abordagens não cirúrgicas, por exemplo, exames de imagem caros e frequentes, duração do tratamento, duração da recuperação, custo dos medicamentos quimioterápicos, maior necessidade de cuidados de suporte, acompanhamento rigoroso e cirurgia de resgate (em um terço a metade dos pacientes) podem ser mais do que os custos de uma cirurgia radical. O monitoramento cuidadoso do paciente tratado de forma conservadora é obrigatório para permitir o salvamento precoce de falhas (no estudo VA, o braço de TC de indução teve mais recorrências locais e apenas 2% dos pacientes foram perdidos no acompanhamento). Dada a enfermidade e a baixa adesão dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço, um acompanhamento tão rigoroso parece difícil (no estudo VA, os pacientes foram acompanhados todos os meses durante o primeiro ano).

Quase 40-60% dos pacientes falham no LPP e prever essa falha antes poupa esses pacientes de quimiorradiação desnecessária e suas toxicidades, trauma da doença recorrente e complicações da cirurgia de resgate. Verificou-se que a mutação do gene p53 regula a proliferação celular e a quimiossensibilidade. O LP é significativamente maior no grupo de pacientes cujos tumores superexpressam p53, mas não prediz a sobrevida. Um estudo retrospectivo aninhado no estudo VA relatou que o estágio T, a superexpressão de p53 e o índice elevado de antígeno nuclear de células em proliferação foram preditores independentes de LP bem-sucedido. O sucesso da RT depende da morte de todas as células clonogênicas que aumentam linearmente com o volume do tumor (TV). As lesões são classificadas como T3 ou T4, apesar de uma ampla variação no TV, se for realizada a análise volumétrica para todos. A TV é um dos preditores mais precisos e relevantes do resultado da RT. Essa relação inversa pode ser explicada com base na hipóxia devido à necrose tumoral central que é prejudicial tanto para a TC quanto para a RT. Invasão da cartilagem, extensão dos tecidos moles, volume, envolvimento nodal extenso, invasão do espaço pré-epiglótico, invasão do espaço paraglótico e infiltração das aritenóides são alguns dos parâmetros radiológicos que podem predizer o mau resultado da RT.

Estudos recentes mostram quimiorradiação concomitante adjuvante para o padrão emergente de tratamento de tumores de alto risco, proporcionando um benefício estimado de sobrevida livre de progressão de cinco anos de 11% em tumores avançados de estágio III e IV ou mesmo tumores em estágio inicial com disseminação extranodal, margens de ressecção positivas, envolvimento perineural ou embolização vascular. Um estudo semelhante do RTOG mostrou uma melhora estimada de 10% no controle locorregional de dois anos em tumores de alto risco com envolvimento linfonodal múltiplo, disseminação extranodal e margens de ressecção positivas.

Resumindo, CT+RT tem as vantagens de radiossensibilização potencial por redistribuição do ciclo celular induzida por quimioterapia, superando a radiorresistência dentro do campo de RT, visando diferentes subpopulações de células levando a mais morte, redução ou atraso em metástases distantes. Suas desvantagens são maior custo, maior toxicidade e necessidade de boa integração interdisciplinar. O que precisa ser apreciado é o fato de que CT+RT nunca foi avaliado contra o tratamento padrão de TL + PORT. Embora a qualidade de vida tenha sido relatada como melhor após a preservação da laringe, a reabilitação da fala melhorou constantemente na última década. Parece que chegou a hora de comparar LP com CT+RT com TL+PORT e reabilitação da fala com controle locorregional e qualidade de vida como desfecho.

PLANO DE ESTUDO DETALHADO:

Tipo de estudo: Estudo controlado randomizado prospectivo com 900 pacientes (450 em cada braço). Tamanho do estudo calculado para 392 eventos com melhora esperada da sobrevida basal de 42% em 10% (erro alfa de 0,05 e poder de 80).

RANDOMIZATION

Braço 1: Radioterapia + CDDP

Braço 2: Cirurgia + RT pós-operatória (+ CDDP para casos de alto risco)

Braços 1 e 2: Cisplatina (CDDP) 100 mg/m2 durante 20-30 minutos nos dias 1, 22 e 43. No braço 2, Cisplatina (CDDP) 100 mg/m2 será administrada a pacientes com envolvimento linfonodal múltiplo, disseminação extranodal, margens de ressecção positivas, envolvimento perineural ou embolização vascular.

Cirurgia: Laringectomia quase total/total com esvaziamento cervical bilateral com reabilitação primária da fala por derivação miomucosa (NTL) ou por punção traqueoesofágica primária.