Quimiorradiación concurrente versus cirugía con terapia adyuvante en cánceres de laringofaringe avanzados

TL + PORT ha sido tradicionalmente el estándar de oro en la gestión de ALHC. Sin embargo, esto da como resultado una traqueotomía permanente y una posible pérdida del habla. En caso de laringectomía parcial e incluso en caso de LT, existen varias opciones de rehabilitación de la voz, pero los éxitos de todos estos procedimientos son muy variables. En la década de 1980, varios autores informaron sobre la posibilidad interesante de LP con TIC. El primer estudio aleatorizado (RCT) provino del grupo VA que aleatorizó a los pacientes para recibir 2 ciclos de ICT + RT Vs cirugía + PORT. Los pacientes con más de RP recibieron un 3er ciclo seguido de RT definitiva. Hubo más recurrencias locales y menos metástasis a distancia en el brazo ICT. De los 166 pacientes con ICT, casi 1/3 requirió LT de rescate con LP final en el 66 % de los pacientes que sobrevivieron. Estos resultados demostraron que ICT y RT definitiva pueden ser efectivos en LP sin comprometer la supervivencia general. El estudio de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento del Cáncer (EORTC) asignó aleatoriamente a pacientes con cáncer de hipofaringe para recibir cirugía inmediata con PORT (grupo 1) o ICT. Los pacientes con RC después de 2 o 3 ciclos de QT fueron tratados posteriormente por RT. Las fallas locorregionales ocurrieron aproximadamente con las mismas frecuencias en ambos brazos, pero hubo menos fallas distantes en el brazo ICT. Se encontró que la mediana de supervivencia era similar en ambos brazos con LPR del 35% en el brazo ICT. Este estudio demostró la viabilidad de la PL en pacientes con cáncer de hipofaringe. Un ensayo más pequeño de MSKCC15 informó una LPR del 52 % y otro ECA europeo informó una supervivencia más pobre en el brazo de TC con una LPR del 20 % únicamente. El último ensayo tuvo un número menor de pacientes y un desequilibrio en los grupos aleatorizados (4 de 5 pacientes en estadio IV se aleatorizaron en el brazo de TC) que podría haber alterado el resultado. MACH-NC compiló los 3 ECA (excluyendo el ensayo MSKCC) para obtener un metanálisis que mostró una supervivencia libre de enfermedad similar y una tendencia no significativa de una supervivencia superior al 6 % en el brazo de cirugía agrupada que se contrarrestó con LPR del 58 % en el grupo de cirugía agrupada. brazo de TC. Las medidas de calidad de vida realizadas como parte del estudio VA demostraron que la LP ofrece mejor habla, buenas habilidades de comunicación, menos dolor y depresión en comparación con la cirugía.

En un estudio de tres brazos realizado por RTOG (91-11), la incidencia de laringectomía fue del 28 % en el brazo de quimioterapia de inducción (TIC), del 16 % en el brazo concomitante y del 31 % en el brazo de radiación (RT) sola. Después de la LT, la incidencia de complicaciones mayores y menores osciló entre el 52 % y el 59 % y no difirió significativamente entre los 3 brazos. La fístula fue más baja en el brazo de RT sola (15 %) y más alta en el brazo concomitante (30 %). Se informó una experiencia similar de MSKCC con fístulas que ocurrieron en el 39%, lo que resultó en una hospitalización prolongada. Cuando se compara con las tasas de complicaciones de la cirugía en pacientes no tratados, las tasas de complicaciones después del protocolo LP fallido son significativamente más altas. A pesar de la mayor morbilidad, el control locorregional es excelente para este grupo de pacientes. En el ensayo RTOG, el control local-regional después de SS fue del 74 % para los brazos de TC y del 90 % para el brazo de RT sola. A los 24 meses, la supervivencia global fue igual en todos los brazos.

La necesidad de añadir quimioterapia a la propia radioterapia es discutible. El MACH-NC informó una mejora del 4 % en la supervivencia global a los 2 y 5 años con TC. Entonces, para evitar la muerte de 400 pacientes a los 5 años, 10 000 pacientes tendrían que someterse a una TC. En el estudio basado en el cuestionario de O'Sullivan, además de la extensión de la enfermedad, las otras variables significativas que influyeron en la recomendación del tratamiento fueron la especialidad de los médicos y su área geográfica de práctica. La mayoría de los protocolos de LP a menudo van acompañados de una mayor toxicidad y generalmente se logran en pacientes con buen estado funcional a diferencia de la mayoría de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello. En el ensayo VA, el 77 % de los pacientes tenían una puntuación de rendimiento de Karnofsky (KPS) superior a 80 y en el ensayo RTOG 91-11, 2/3 de los pacientes tenían un KPS de 90 o más. En el ensayo RTOG, la toxicidad de la mucosa en el brazo CT+RT concurrente fue el doble que la toxicidad de la mucosa en los otros dos brazos. Los efectos tóxicos de alto grado ocurrieron más cuando se agregó CT a la RT, pero no hubo una diferencia significativa en la tasa de efectos tóxicos entre el brazo simultáneo y el brazo ICT. La incidencia de modificación del tratamiento, interrupción del tratamiento y hospitalizaciones es mayor (en comparación con la RT sola) cuando la QT se administra de forma concomitante o durante el fraccionamiento alterado debido a complicaciones como mucositis, disfagia, dolor, descamación, etc. Los costos indirectos atribuibles a los enfoques no quirúrgicos, p. ser más que los costos de la cirugía radical. La monitorización cuidadosa del paciente tratado de forma conservadora es obligatoria para permitir la recuperación temprana de los fracasos (en el ensayo VA, el brazo de TC de inducción tuvo más recurrencias locales y solo el 2% de los pacientes se perdieron durante el seguimiento). Dada la enfermedad y el cumplimiento deficiente de los pacientes con cáncer de cabeza y cuello, un seguimiento tan estricto parece difícil (en el ensayo VA, los pacientes fueron seguidos cada mes durante el primer año).

Casi el 40-60 % de los pacientes fracasan con la LPP y predecir este fracaso antes evita a estos pacientes la quimiorradiación innecesaria y sus toxicidades, el trauma de la enfermedad recurrente y las complicaciones de la cirugía de rescate. Se ha descubierto que la mutación del gen p53 regula la proliferación celular y la quimiosensibilidad. La LP es significativamente mayor en el grupo de pacientes cuyos tumores sobreexpresaron p53 pero no predice supervivencia. Un estudio retrospectivo anidado dentro del estudio VA informó que la etapa T, la sobreexpresión de p53 y el índice elevado de antígeno nuclear de células en proliferación fueron predictores independientes de LP exitosa. El éxito de la RT depende de la destrucción de todas las células clonogénicas que aumenta linealmente con el volumen del tumor (TV). Las lesiones se clasifican como T3 o T4 a pesar de una amplia variación en TV si se realizara un análisis volumétrico para todas. TV es uno de los predictores más precisos y relevantes del resultado de RT. Esta relación inversa puede explicarse sobre la base de la hipoxia debido a la necrosis tumoral central que es perjudicial tanto para la TC como para la RT. La invasión del cartílago, la extensión de los tejidos blandos, el volumen, la afectación ganglionar extensa, la invasión del espacio preepiglótico, la invasión del espacio paraglótico y la infiltración de los aritenoides son algunos de los parámetros radiológicos que pueden predecir un mal resultado de la RT.

Estudios recientes muestran que la quimiorradioterapia adyuvante concurrente al estándar de atención emergente para tumores de alto riesgo proporciona un beneficio estimado de supervivencia libre de progresión a cinco años del 11 % en tumores avanzados en estadio III y IV o incluso en tumores en estadio temprano con diseminación extraganglionar, márgenes de resección positivos, compromiso perineural o embolización vascular. Un estudio similar realizado por RTOG mostró una mejora estimada del 10 % en el control locorregional de dos años en tumores de alto riesgo con afectación de ganglios linfáticos múltiples, diseminación extraganglionar y márgenes de resección positivos.

En resumen, CT+RT tiene las ventajas de la posible radiosensibilización por la redistribución del ciclo celular inducida por la quimioterapia, superando la radiorresistencia dentro del campo de la RT, apuntando a diferentes subpoblaciones de células que conducen a una mayor destrucción, reducción o retraso en las metástasis a distancia. Sus desventajas son un mayor costo, una mayor toxicidad y la necesidad de una buena integración interdisciplinaria. Lo que debe apreciarse es el hecho de que CT+RT nunca se ha evaluado frente al tratamiento estándar de TL + PORT. Aunque se ha informado que la calidad de vida es mejor después de la preservación de la laringe, la rehabilitación del habla ha mejorado constantemente durante la última década. Parece que ha llegado el momento de comparar LP con CT+RT con TL+PORT y rehabilitación del habla con control locorregional y calidad de vida como criterio de valoración.

PLAN DE ESTUDIO DETALLADO:

Tipo de estudio: ensayo controlado aleatorizado prospectivo con 900 pacientes (450 en cada brazo). Tamaño del ensayo calculado para 392 eventos con una mejora esperada de la supervivencia inicial del 42 % en un 10 % (error alfa de 0,05 y potencia de 80).

ALEATORIZACIÓN

Brazo 1: Radioterapia + CDDP

Brazo 2: Cirugía + RT postoperatoria (+ CDDP para casos de alto riesgo)

Brazos 1 y 2: Cisplatino (CDDP) 100 mg/m2 durante 20-30 minutos los días 1, 22 y 43. En el brazo 2, se administrarán 100 mg/m2 de cisplatino (CDDP) a pacientes con afectación ganglionar múltiple, diseminación extraganglionar, márgenes de resección positivos, afectación perineural o embolización vascular.

Cirugía: Laringectomía casi total/total con disección bilateral del cuello con rehabilitación primaria del habla, ya sea mediante derivación miomucosa (NTL) o mediante punción traqueoesofágica primaria.