Samtidig kemoradiation versus kirurgi med adjuverende terapi ved avanceret laryngopharyngeal cancer

TL + PORT har traditionelt været guldstandarden inden for ledelse af ALHC. Dette resulterer dog i permanent trakeostomi og et muligt tab af tale. I tilfælde af partiel laryngektomi og selv i tilfælde af TL, er der forskellige muligheder for stemmerehabilitering, men succesen med alle disse procedurer er meget varierende. I 1980'erne rapporterede flere forfattere om interessant mulighed for LP med IKT. Den første randomiserede undersøgelse (RCT) kom fra VA-gruppen, som randomiserede patienter til at modtage enten 2 cyklusser af ICT + RT vs kirurgi + PORT. Patienter med mere end PR modtog en 3. cyklus efterfulgt af definitiv RT. Der var flere lokale recidiv og færre fjernmetastaser i IKT-armen. Af de 166 IKT-patienter krævede næsten 1/3 af rednings-TL med ultimativ LP hos 66 % overlevende patienter. Disse resultater viste, at IKT og definitiv RT kan være effektive i LP uden at kompromittere den samlede overlevelse. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) undersøgelse tilfældigt tildelt hypopharynx cancerpatienter til at modtage enten øjeblikkelig operation med PORT (arm 1) eller IKT. Patienter med CR efter 2 eller 3 CT-cyklusser blev derefter behandlet med RT. Lokoregionale fejl opstod med omtrent samme frekvens i begge arme, men der var færre fjernfejl i IKT-armen. Medianoverlevelsen viste sig at være ens i begge arme med LPR på 35 % i IKT-armen. Denne undersøgelse viste gennemførligheden af ​​LP hos patienter med kræft i hypopharynx. Et mindre forsøg fra MSKCC15 rapporterede 52 % LPR og en anden europæisk RCT rapporterede dårligere overlevelse i CT-armen med kun LPR på 20 %. Sidstnævnte forsøg havde et mindre antal patienter og ubalance i randomiserede grupper (4 ud af 5 trin IV-patienter blev randomiseret til CT-armen), hvilket kunne have fejlbehæftet resultatet. De 3 RCT'er (eksklusive MSKCC-forsøg) blev kompileret af MACH-NC for at opnå en metaanalyse, der viste lignende sygdomsfri overlevelse og en ikke-signifikant tendens til højere 6% overlevelse i poolet operationsarm, hvilket blev opvejet af LPR på 58% i de poolede CT arm. Livskvalitetsmål udført som en del af VA-studiet viste, at LP giver bedre tale, gode kommunikationsevner, mindre smerte og depression sammenlignet med operation.

I tre-armsundersøgelse foretaget af RTOG (91-11) var forekomsten af ​​laryngektomi 28 % i induktion (IKT) kemoterapiarm, 16 % i samtidig arm og 31 % i arm med stråling(RT) alene. Efter TL varierede forekomsten af ​​større og mindre komplikationer fra 52 % til 59 % og afveg ikke signifikant mellem de 3 arme. Fistel var lavest i RT alene-armen (15%) og højest i samtidig arm (30%). Lignende erfaringer blev rapporteret fra MSKCC med fistler hos 39 %, hvilket resulterede i forlænget hospitalsindlæggelse. Sammenlignet med komplikationsraten ved kirurgi hos ubehandlede patienter, er komplikationsraten efter mislykket LP-protokol signifikant højere. På trods af højere sygelighed er lokal-regional kontrol fremragende for denne gruppe patienter. I RTOG-forsøg var lokal-regional kontrol efter SS 74% for CT-arme og 90% for RT alene-arm. Efter 24 måneder var den samlede overlevelse ens i alle arme.

Nødvendigheden af ​​at tilføje kemoterapi til selve strålebehandlingen kan diskuteres. MACH-NC rapporterede 4% forbedring i den samlede overlevelse efter 2 og 5 år med CT. Så for at forhindre 400 patienters død efter 5 år, ville 10.000 patienter skulle gennemgå CT. I O'Sullivan' spørgeskemabaseret undersøgelse var de andre signifikante variabler, der påvirkede behandlingsanbefalingen, ud over sygdomsgraden lægens speciale og deres geografiske praksisområde. De fleste LP-protokoller er ofte ledsaget af øget toksicitet og opnås generelt hos patienter med god præstationsstatus i modsætning til flertallet af hoved- og halskræftpatienter. I VA-studiet havde 77 % af patienterne Karnofsky-præstationsscore (KPS) mere end 80, og i RTOG 91-11-studiet havde 2/3 patienter KPS 90 eller mere. I RTOG-studiet var slimhindetoksiciteten i samtidig CT+RT-arm dobbelt så stor som slimhindetoksiciteten i to andre arme. Toksiske effekter af høj kvalitet forekom mere, når CT blev tilføjet til RT, men der var ingen signifikant forskel i antallet af toksiske effekter mellem samtidig arm og IKT-arm. Hyppigheden af ​​behandlingsændringer, behandlingsafbrydelser og indlæggelser er højere (sammenlignet med RT alene), når CT administreres samtidig eller under ændret fraktionering på grund af komplikationer såsom slimhindebetændelse, dysfagi, smerter, afskalning osv. De indirekte omkostninger, der kan henføres til ikke-kirurgiske tilgange, f.eks. hyppige dyre billeddannelser, behandlingsvarighed, varighed af rekreation, omkostninger til kemoterapimedicin, øget behov for støttende behandling, stringent opfølgning og bjærgningskirurgi (hos en tredjedel til halvdelen af ​​patienterne) kan være mere end omkostningerne til radikal kirurgi. Omhyggelig overvågning af den konservativt behandlede patient er obligatorisk for at muliggøre tidlig redning af fejl (i VA-forsøg havde induktions-CT-armen flere lokale tilbagefald, og kun 2 % af patienterne gik tabt til opfølgning). I betragtning af hoved- og halscancerpatienters invaliditet og dårlige compliance forekommer en så streng opfølgning vanskelig (i VA-forsøg blev patienterne fulgt op hver måned i 1. år).

Næsten 40-60 % af patienterne svigter på LPP og forudsiger dette svigt før, skåner disse patienter for unødvendig kemoradiation og dens toksicitet, traumer af tilbagevendende sygdom og komplikationer ved bjærgningskirurgi. Mutation af p53-genet har vist sig at regulere celleproliferation og kemosensitivitet. LP er signifikant højere i gruppen af ​​patienter, hvis tumorer overudtrykte p53, men det forudsiger ikke overlevelse. En retrospektiv undersøgelse indlejret i VA-studiet rapporterede, at T-stadiet, p53-overekspression og forhøjet prolifererende cellekerneantigenindeks var uafhængige forudsigere for vellykket LP. Succes med RT afhænger af at dræbe alle klonogene celler, der stiger lineært med tumorvolumen (TV). Læsioner klassificeres som T3 eller T4 på trods af en stor variation i TV, hvis man skulle udføre volumetrisk analyse for alle. TV er en af ​​de mest præcise og mest relevante forudsigere for RT-resultater. Dette omvendte forhold kan forklares på baggrund af hypoxi på grund af central tumornekrose, der er skadelig for CT såvel som RT. Bruskinvasion, bløddelsforlængelse, volumen, omfattende knudepåvirkning, præ-epiglottisk ruminvasion, paraglottisk ruminvasion og arytenoidinfiltration er nogle af de radiologiske parametre, der kan forudsige dårligt udfald af RT.

Nylige undersøgelser viser adjuverende samtidig kemoradiation til den nye standard for pleje for højrisikotumorer, hvilket giver en estimeret fem års progressionsfri overlevelsesfordel på 11 % i fremskredne stadium III og IV tumorer eller endda tidlige tumorer med ekstranodal spredning, positive resektionsmargener, perineural involvering eller vaskulær embolisering. En lignende undersøgelse fra RTOG viste en estimeret 10% forbedring i to-årig lokoregional kontrol i højrisikotumorer med multiple lymfnodal involvering, ekstranodal spredning og positive resektionsmargener.

For at opsummere har CT+RT fordelene ved potentiel radiosensibilisering ved kemoterapi-induceret cellecyklus-omfordeling, der overvinder radioresistens inden for RT-området, målrettet mod forskellige subpopulationer af celler, hvilket fører til mere drab, reduktion eller forsinkelse i fjernmetastaser. Dens ulemper er øgede omkostninger, øget toksicitet og behov for god tværfaglig integration. Hvad der skal værdsættes er det faktum, at CT+RT aldrig er blevet evalueret i forhold til standardbehandlingen af ​​TL + PORT. Selvom livskvaliteten er blevet rapporteret at være bedre efter larynxkonservering, er talerehabilitering forbedret støt i løbet af det sidste årti. Tiden ser ud til at være moden nu til at sammenligne LP med CT+RT med TL+PORT og talerehabilitering med lokoregional kontrol og livskvalitet som endepunkt.

DETALJERET STUDIEPLAN:

Undersøgelsestype: Prospektivt randomiseret kontrolleret forsøg med 900 patienter (450 i hver arm). Forsøgsstørrelse beregnet for 392 hændelser med forventet forbedring af basislinjeoverlevelse på 42 % med 10 % (alfa-fejl på 0,05 og power på 80).

RANDOMISERING

Arm 1: Stråleterapi+ CDDP

Arm 2: Kirurgi + Postoperativ RT (+ CDDP for højrisikotilfælde)

Arm 1 og 2: Cisplatin (CDDP) 100 mg/m2 over 20-30 minutter på dag 1, 22 og 43. I arm 2 vil cisplatin (CDDP) blive givet 100 mg/m2 til patienter med multipel lymfeknudepåvirkning, ekstranodal spredning, positive resektionsmargener, perineural involvering eller vaskulær embolisering.

Kirurgi: Nær total/Total Laryngektomi med bilateral nakkedissektion med primær talerehabilitering enten ved myo-mucosal shunt (NTL) eller ved primær tracheo-esophageal punktur.