Tratamento de leucemia linfocítica crônica recidivante ou refratária à quimioterapia ou linfoma indolente de células B usando células T autólogas geneticamente direcionadas para o antígeno específico de células B CD19

OBJETIVOS:

Fase 1: O objetivo principal é avaliar a segurança das células T autólogas geneticamente modificadas para expressar o receptor de antígeno quimérico (CAR) direcionado ao antígeno CD19 (19-28z) com ou sem quimioterapia condicionante.

• Fase IIa: O objetivo principal é comparar o enxerto relativo e a persistência das duas células T direcionadas a CD19 modificadas por CAR que expressam diferentes domínios de sinalização coestimuladora CD28 (19-28z) e 4-1BB (CART-19:CD3z-4 -1BB) na construção CAR.

Comparar a sobrevivência in vivo de células T CAR+ 19-28z geneticamente modificadas após infusão de células T isoladamente ou em combinação com quimioterapia condicionante.

• Comparar a eficiência de transferência/expressão gênica dos dois vetores virais (retrovírus vs. lentivírus).
• Avaliar a atividade antileucêmica de células T modificadas direcionadas a CD19 transferidas adotivamente ligadas aos domínios de sinalização CD28 (19-28z) e 4-1BB (CART-19:CD3z-4-1BB).

CONTORNO:

O primeiro estágio é um teste padrão de escalonamento de dose de fase I de 3 etapas para avaliar a segurança de células T autólogas que expressam CAR 19-28z com ou sem quimioterapia de condicionamento anterior. Na Etapa 1, uma coorte de pacientes receberá a menor dose planejada de células T modificadas 19-28z+. Na Etapa 2, uma coorte de pacientes receberá quimioterapia de condicionamento com ciclofosfamida seguida pela menor dose planejada de células T modificadas 19-28z+. Se menos de 33% dos pacientes na coorte (Etapa 2) apresentarem toxicidade limitante de dose imprevista. Na Etapa 3, uma coorte de pacientes será tratada com quimioterapia condicionante de escolha do investigador, seguida pela dose mais alta de células T modificadas 19-28z+. Se menos de 33% dos pacientes na coorte inicial (Etapa 3) apresentarem toxicidade limitante de dose imprevista, a coorte na Etapa 3 pode ser expandida para incluir até 15 pacientes. Na Etapa 3, uma coorte adicional de pacientes com Macroglobulinemia de Waldenstrom (WM) será tratada com quimioterapia condicionante de escolha do investigador, seguida por células T 19-28z+. No entanto, para maximizar a segurança dos pacientes com MW, eles serão tratados com a menor dose de células T modificadas (1x106 19-28z+ células T/kg). Se nenhuma toxicidade for observada na coorte inicial, a dose pode ser aumentada em um esquema de escalonamento de dose padrão de 3 etapas, conforme descrito acima.

Na parte de extensão da Fase IIa do estudo, 12 pacientes do MSKCC serão inscritos e tratados com co-infusão de 19-28z e células T modificadas CART-19:CD3z-4-1BB+ misturadas na proporção de 1:1 em o MTD de células T determinado a partir do ensaio de fase I.