Лечение рецидивирующего или резистентного к химиотерапии хронического лимфоцитарного лейкоза или индолентной В-клеточной лимфомы с использованием аутологичных Т-клеток, генетически нацеленных на В-клеточный специфический антиген CD19

ЦЕЛИ:

Фаза 1: Основная цель состоит в том, чтобы оценить безопасность аутологичных Т-клеток, генетически модифицированных для экспрессии химерного антигенного рецептора (CAR), нацеленного на антиген CD19 (19-28z), с кондиционирующей химиотерапией или без нее.

• Фаза IIa: Основная цель состоит в том, чтобы сравнить относительное приживление и персистенцию двух CAR-модифицированных CD19-целевых Т-клеток, экспрессирующих разные костимулирующие сигнальные домены CD28 (19-28z) и 4-1BB (CART-19:CD3z-4). -1BB) в конструкции CAR.

Сравнить выживаемость in vivo генетически модифицированных 19-28z CAR+ Т-клеток после инфузии Т-клеток отдельно или в сочетании с кондиционирующей химиотерапией.

• Сравнить эффективность переноса/экспрессии генов двух вирусных векторов (ретровирус против лентивируса).
• Оценить противолейкемическую активность адоптивно перенесенных модифицированных Т-клеток, нацеленных на CD19, связанных с сигнальными доменами CD28 (19-28z) и 4-1BB (CART-19:CD3z-4-1BB).

КОНТУР:

Первый этап представляет собой стандартное 3-этапное испытание I фазы с повышением дозы для оценки безопасности 19-28z CAR, экспрессирующих аутологичные Т-клетки, с предварительной химиотерапией или без нее. На этапе 1 группа пациентов получит самую низкую запланированную дозу модифицированных Т-клеток 19-28z+. На этапе 2 группа пациентов будет получать циклофосфамидную кондиционирующую химиотерапию, за которой следует самая низкая запланированная доза 19-28z+ модифицированных Т-клеток. Если менее 33% пациентов в когорте (Шаг 2) испытывают непредвиденную ограничивающую дозу токсичность. На этапе 3 когорту пациентов будут лечить по выбору исследователя кондиционирующей химиотерапией с последующей более высокой дозой 19-28z+ модифицированных Т-клеток. Если менее 33% пациентов в начальной группе (Этап 3) испытывают непредвиденную дозолимитирующую токсичность, когорта на Этапе 3 может быть расширена до 15 пациентов. На этапе 3 дополнительная группа пациентов с макроглобулинемией Вальденстрема (WM) будет лечиться с помощью химиотерапии по выбору исследователя с последующим введением 19-28z+ Т-клеток. Однако для максимальной безопасности пациентов с БВ их будут лечить более низкой дозой модифицированных Т-клеток (1x106 19-28z+ Т-клеток/кг). Если в начальной группе не наблюдается токсичности, доза может быть увеличена в соответствии со стандартной 3-ступенчатой ​​схемой повышения дозы, как описано выше.

В расширенную часть фазы IIa исследования будут включены 12 пациентов из MSKCC, которые будут получать совместную инфузию 19-28z и CART-19:CD3z-4-1BB+ модифицированных Т-клеток, смешанных в соотношении 1:1 в MTD Т-клеток, определенный из исследования фазы I.