Behandling av återfall eller kemoterapi refraktär kronisk lymfatisk leukemi eller indolent B-cellslymfom med hjälp av autologa T-celler som är genetiskt riktade mot det B-cellsspecifika antigenet CD19

MÅL:

Fas 1: Det primära målet är att utvärdera säkerheten hos autologa T-celler som är genetiskt modifierade för att uttrycka chimär antigenreceptor (CAR) som riktar sig mot CD19-antigen (19-28z) med eller utan konditionerande kemoterapi.

• Fas IIa: Det primära syftet är att jämföra den relativa engraften och persistensen av de två CAR-modifierade CD19-riktade T-cellerna som uttrycker olika samstimulerande signaleringsdomän CD28 (19-28z) och 4-1BB (CART-19:CD3z-4) -1BB) i CAR-konstruktionen.

Att jämföra överlevnaden in vivo av genetiskt modifierade 19-28z CAR+ T-celler efter T-cellsinfusion enbart eller i kombination med konditionerande kemoterapi.

• Att jämföra effektiviteten för genöverföring/expression av de två virala vektorerna (retrovirus vs lentivirus).
• För att bedöma den antileukemiska aktiviteten hos adoptivt överförda CD19-riktade modifierade T-celler kopplade till CD28 (19-28z) och 4-1BB signaleringsdomäner (CART-19:CD3z-4-1BB).

SKISSERA:

Det första steget är en standard 3-stegs fas I-dosupptrappningsstudie för att bedöma säkerheten hos 19-28z CAR-uttryckande autologa T-celler med eller utan föregående konditionerande kemoterapi. I steg 1 kommer en kohort av patienter att få den lägsta planerade dosen av 19-28z+ modifierade T-celler. I steg 2 kommer en grupp patienter att få cyklofosfamidkonditionerande kemoterapi följt av den lägsta planerade dosen av 19-28z+ modifierade T-celler. Om mindre än 33 % av patienterna i kohorten (steg 2) upplever oväntad dosbegränsande toxicitet. I steg 3 kommer en kohort av patienter att behandlas med utredarens val konditionerande kemoterapi följt av den högre dosen av 19-28z+ modifierade T-celler. Om mindre än 33 % av patienterna i den initiala kohorten (steg 3) upplever oväntad dosbegränsande toxicitet, kan kohorten i steg 3 utökas till att omfatta upp till 15 patienter. I steg 3 kommer en ytterligare kohort av Waldenstroms Macroglobulinemia (WM)-patienter att behandlas med utredarens val konditionerande kemoterapi följt av 19-28z+ T-celler. Men för att maximera säkerheten för WM-patienter kommer de att behandlas med den lägre dosen av modifierade T-celler (1x106 19-28z+ T-celler/kg). Om ingen toxicitet observeras i den initiala kohorten, kan dosen ökas i ett standard 3-stegs dosökningsschema enligt beskrivningen ovan.

I fas IIa förlängningsdelen av studien kommer 12 patienter från MSKCC att inkluderas, och kommer att behandlas med samtidig infusion av 19-28z och CART-19:CD3z-4-1BB+ modifierade T-celler blandade i förhållandet 1:1 kl. MTD för T-celler bestämd från fas I-försöket.