Behandlung von rezidivierter oder Chemotherapie-refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie oder indolentem B-Zell-Lymphom unter Verwendung autologer T-Zellen, die genetisch auf das B-Zell-spezifische Antigen CD19 gerichtet sind

ZIELE:

Phase 1: Das primäre Ziel ist die Bewertung der Sicherheit autologer T-Zellen, die genetisch modifiziert wurden, um den chimären Antigenrezeptor (CAR) zu exprimieren, der auf das CD19-Antigen (19-28z) mit oder ohne konditionierende Chemotherapie abzielt.

• Phase IIa: Das primäre Ziel ist der Vergleich der relativen Transplantation und Persistenz der beiden CAR-modifizierten, auf CD19 gerichteten T-Zellen, die unterschiedliche kostimulatorische Signaldomänen CD28 (19-28z) und 4-1BB (CART-19:CD3z-4) exprimieren -1BB) im CAR-Konstrukt.

Vergleich des In-vivo-Überlebens von genetisch modifizierten 19-28z CAR+ T-Zellen nach T-Zell-Infusion allein oder in Kombination mit konditionierender Chemotherapie.

• Vergleich der Gentransfer-/Expressionseffizienz der beiden viralen Vektoren (Retrovirus vs. Lentivirus).
• Um die antileukämische Aktivität von adoptiv übertragenen, auf CD19 gerichteten, modifizierten T-Zellen zu bewerten, die mit den Signaldomänen von CD28 (19-28z) und 4-1BB (CART-19:CD3z-4-1BB) verknüpft sind.

UMRISS:

Die erste Phase ist eine standardmäßige 3-stufige Phase-I-Dosiseskalationsstudie zur Bewertung der Sicherheit von 19-28z CAR-exprimierenden autologen T-Zellen mit oder ohne vorherige konditionierende Chemotherapie. In Schritt 1 erhält eine Kohorte von Patienten die niedrigste geplante Dosis von 19-28z+ modifizierten T-Zellen. In Schritt 2 erhält eine Kohorte von Patienten eine konditionierende Chemotherapie mit Cyclophosphamid, gefolgt von der niedrigsten geplanten Dosis von 19-28z+ modifizierten T-Zellen. Wenn bei weniger als 33 % der Patienten in der Kohorte (Schritt 2) eine unerwartete dosislimitierende Toxizität auftritt. In Schritt 3 wird eine Kohorte von Patienten mit der konditionierenden Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes behandelt, gefolgt von der höheren Dosis von 19-28z+ modifizierten T-Zellen. Wenn bei weniger als 33 % der Patienten in der Anfangskohorte (Schritt 3) eine unerwartete dosislimitierende Toxizität auftritt, kann die Kohorte in Schritt 3 auf bis zu 15 Patienten erweitert werden. In Schritt 3 wird eine zusätzliche Kohorte von Patienten mit Waldenströms Makroglobulinämie (MW) mit einer konditionierenden Chemotherapie nach Wahl des Prüfarztes gefolgt von 19-28z+ T-Zellen behandelt. Um die Sicherheit für MW-Patienten zu maximieren, werden sie jedoch mit der niedrigeren Dosis modifizierter T-Zellen (1x106 19-28z+ T-Zellen/kg) behandelt. Wenn in der Anfangskohorte keine Toxizität beobachtet wird, kann die Dosis in einem standardmäßigen 3-Stufen-Dosissteigerungsschema wie oben beschrieben erhöht werden.

In den Phase-IIa-Verlängerungsteil der Studie werden 12 Patienten von MSKCC aufgenommen und mit einer Co-Infusion von 19-28z- und CART-19:CD3z-4-1BB+-modifizierten T-Zellen, gemischt im Verhältnis 1:1, behandelt die aus der Phase-I-Studie bestimmte MTD von T-Zellen.