Trattamento della leucemia linfatica cronica refrattaria alla chemioterapia o recidivante o al linfoma a cellule B indolente utilizzando cellule T autologhe geneticamente mirate all'antigene specifico delle cellule B CD19
Uno studio di fase I/IIa per il trattamento della leucemia linfatica cronica refrattaria recidivante o chemioterapica o del linfoma a cellule B indolente utilizzando cellule T autologhe geneticamente mirate all'antigene specifico delle cellule B CD19
RAZIONALE: L'uso di cellule T del paziente che sono state trattate in laboratorio può aiutare il corpo a costruire una risposta immunitaria efficace per uccidere le cellule tumorali. I farmaci usati nella chemioterapia, come la ciclofosfamide, agiscono in modi diversi per fermare la crescita delle cellule tumorali, uccidendo le cellule o impedendo loro di dividersi. Dare cellule T trattate in laboratorio insieme alla ciclofosfamide può uccidere più cellule tumorali.
SCOPO: Si tratta di un protocollo in due fasi, costituito da uno studio sulla sicurezza di fase I a istituto singolo e da uno studio di estensione di fase IIa a più istituti.
Panoramica dello studio
Stato
Condizioni
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
OBIETTIVI:
Fase 1: l'obiettivo primario è valutare la sicurezza delle cellule T autologhe geneticamente modificate per esprimere il recettore dell'antigene chimerico (CAR) mirato all'antigene CD19 (19-28z) con o senza chemioterapia di condizionamento.
• Fase IIa: l'obiettivo primario è confrontare l'attecchimento relativo e la persistenza delle due cellule T mirate al CD19 modificate CAR che esprimono il diverso dominio di segnalazione co-stimolante CD28 (19-28z) e 4-1BB (CART-19: CD3z-4 -1BB) nel costrutto CAR.
Confrontare la sopravvivenza in vivo di cellule T 19-28z CAR+ geneticamente modificate dopo infusione di cellule T da sole o in combinazione con chemioterapia di condizionamento.
- Confrontare l'efficienza di trasferimento/espressione genica dei due vettori virali (retrovirus vs. lentivirus).
- Per valutare l'attività anti-leucemica delle cellule T modificate mirate al CD19 trasferite adottivamente collegate ai domini di segnalazione CD28 (19-28z) e 4-1BB (CART-19: CD3z-4-1BB).
CONTORNO:
La prima fase è una prova standard di aumento della dose di fase I in 3 fasi per valutare la sicurezza delle cellule T autologhe che esprimono CAR 19-28z con o senza chemioterapia di condizionamento precedente. Nella fase 1, una coorte di pazienti riceverà la dose pianificata più bassa di cellule T modificate 19-28z+. Nella fase 2, una coorte di pazienti riceverà chemioterapia di condizionamento con ciclofosfamide seguita dalla dose più bassa pianificata di cellule T modificate 19-28z+. Se meno del 33% dei pazienti nella coorte (Fase 2) presenta tossicità dose-limitante imprevista. Nella fase 3, una coorte di pazienti sarà trattata con la chemioterapia di condizionamento scelta dallo sperimentatore seguita dalla dose più alta di cellule T modificate 19-28z+. Se meno del 33% dei pazienti nella coorte iniziale (Fase 3) presenta tossicità dose-limitante imprevista, la coorte nella Fase 3 può essere ampliata per includere fino a 15 pazienti. Nella Fase 3, un'ulteriore coorte di pazienti con Macroglobulinemia (WM) di Waldenstrom sarà trattata con la chemioterapia di condizionamento scelta dallo sperimentatore seguita da cellule T 19-28z+. Tuttavia, per massimizzare la sicurezza per i pazienti con WM, saranno trattati con la dose più bassa di cellule T modificate (1x106 19-28z+ cellule T/kg). Se non si osserva tossicità nella coorte iniziale, la dose può essere aumentata in uno schema standard di aumento della dose in 3 fasi come descritto sopra.
Nella parte di estensione della fase IIa dello studio, verranno arruolati 12 pazienti provenienti da MSKCC e trattati con co-infusione di cellule T modificate 19-28z e CART-19:CD3z-4-1BB+ miscelate in rapporto 1:1 a l'MTD delle cellule T determinato dalla sperimentazione di fase I.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 2
- Fase 1
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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New York
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New York, New York, Stati Uniti, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Descrizione
Inclusione:
• I pazienti devono avere la seguente leucemia o linfoma a cellule B CD19+ con malattia recidivante o refrattaria alla chemioterapia o con evidenza di malattia residua dopo la terapia.
In tutti i casi, la malattia del paziente deve essere confermata al MSKCC.
- LLC: i pazienti devono avere una diagnosi di LLC come evidenziato dalla citometria a flusso, dall'istologia del midollo osseo e/o dalla citogenetica.
- Altre neoplasie a cellule B di basso grado sono eleggibili per lo studio, come il piccolo linfoma linfocitico (SLL), il linfoma follicolare, la macroglobulinemia di Waldenstrom, la leucemia a cellule capellute, i linfomi della zona marginale e i linfomi a cellule del mantello.
- Creatinina ≤2,0 mg/100 ml, bilirubina ≤2,0 mg/100 ml, AST e ALT ≤3,0 volte la norma, PT e PTT ≤ 2 volte la norma al di fuori del contesto della terapia anticoagulante cronica stabile, granulociti ≥1.000/mm3, piastrine ≥50.000/mm3 , emoglobina ≥8,0 g/dl con supporto trasfusionale
- Adeguata funzionalità cardiaca (LVEF ≥40%) valutata mediante scansione ECHO o MUGA eseguita entro 1 mese dal trattamento.
- Funzionalità polmonare adeguata valutata dalla saturazione di ossigeno ≥92% nell'aria della stanza mediante pulsossimetria.
- Aspettativa di vita > 3 mesi.
Esclusione:
- Karnofsky performance status <70.
- I pazienti affetti da CLL con malattia trasformata attiva (trasformazione di Richter) non sono idonei per l'arruolamento in questo studio.
- Saranno esclusi i pazienti con le seguenti condizioni cardiache:
- Insufficienza cardiaca congestizia di stadio III o IV della New York Heart Association (NYHA).
- Infarto del miocardio ≤6 mesi prima dell'arruolamento
- Anamnesi di aritmia ventricolare clinicamente significativa o sincope inspiegabile, non ritenuta di natura vasovagale o dovuta a disidratazione
- Storia di grave cardiomiopatia non ischemica con FE ≤20%
- I pazienti con infezione da HIV, epatite B o epatite C non sono idonei.
- Pazienti con tumori maligni attivi concomitanti definiti da tumori maligni che richiedono qualsiasi terapia diversa dall'osservazione in attesa.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: N / A
- Modello interventistico: Assegnazione di gruppo singolo
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Pazienti con CLL o linfoma a cellule B indolente
La prima fase è una prova standard di aumento della dose di fase I in 3 fasi per valutare la sicurezza delle cellule T autologhe che esprimono CAR 19-28z con o senza precedente chemioterapia di condizionamento. Fase 1, una coorte di pazienti riceverà la dose più bassa pianificata di 19- Cellule T modificate 28z+.
Passaggio 2, una coorte di pazienti riceverà chemioterapia di condizionamento con ciclofosfamide seguita dalla dose più bassa pianificata di cellule T modificate 19-28z+.
Se meno del 33% dei pazienti nella coorte sperimenta una tossicità limitante la dose imprevista, Fase 3, una coorte di pazienti verrà trattata con la chemioterapia di condizionamento scelta dallo sperimentatore seguita dalla dose più alta di cellule T modificate 19-28z+.
Se meno del 33% dei pazienti nella coorte iniziale (Fase 3) presenta una tossicità dose-limitante imprevista, la coorte nella Fase 3 può essere ampliata per includere fino a 15 pazienti.
Nella fase 3, un'ulteriore coorte di pazienti affetti da macroglobulinemia (WM) di Waldenstrom sarà trattata con la chemioterapia di condizionamento scelta dallo sperimentatore seguita da cellule T 19-28z+.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Sicurezza (fase I)
Lasso di tempo: 1 anno
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1 anno
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efficacia dei due metodi con cellule T mirate al CD19 (fase II)
Lasso di tempo: 1 anno
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1 anno
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Effetto antileucemico
Lasso di tempo: 1 anno
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1 anno
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Confronto della sopravvivenza in vivo di pazienti che ricevono cellule T anti-CD19 geneticamente modificate dopo infusione di cellule T con o senza terapia linfodepletiva
Lasso di tempo: 1 anno
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1 anno
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Collaboratori e investigatori
Collaboratori
Investigatori
- Investigatore principale: Jae Park, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Pubblicazioni e link utili
Pubblicazioni generali
- Brentjens RJ, Riviere I, Park JH, Davila ML, Wang X, Stefanski J, Taylor C, Yeh R, Bartido S, Borquez-Ojeda O, Olszewska M, Bernal Y, Pegram H, Przybylowski M, Hollyman D, Usachenko Y, Pirraglia D, Hosey J, Santos E, Halton E, Maslak P, Scheinberg D, Jurcic J, Heaney M, Heller G, Frattini M, Sadelain M. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood. 2011 Nov 3;118(18):4817-28. doi: 10.1182/blood-2011-04-348540. Epub 2011 Aug 17.
- Geyer MB, Riviere I, Senechal B, Wang X, Wang Y, Purdon TJ, Hsu M, Devlin SM, Palomba ML, Halton E, Bernal Y, van Leeuwen DG, Sadelain M, Park JH, Brentjens RJ. Safety and tolerability of conditioning chemotherapy followed by CD19-targeted CAR T cells for relapsed/refractory CLL. JCI Insight. 2019 Apr 2;5(9):e122627. doi: 10.1172/jci.insight.122627.
Collegamenti utili
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Inizio studio
Completamento primario (Stimato)
Completamento dello studio (Stimato)
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Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Stimato)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Processi patologici
- Neoplasie
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- Idrocarburi
- Senape di fosforamide
- Composti di senape di azoto
- Composti di senape
- Idrocarburi, alogenati
- Fosforamidi
- Composti organofosfori
- Ciclofosfamide
Altri numeri di identificazione dello studio
- 06-138
- MSKCC-06138
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