Relapsoituneen tai kemoterapiaan kestäneen kroonisen lymfosyyttisen leukemian tai indolentin B-solulymfooman hoito käyttämällä autologisia T-soluja, jotka on geneettisesti kohdistettu B-soluspesifiseen antigeeniin CD19
Vaiheen I/IIa koe uusiutuneen tai kemoterapiaresistentin kroonisen lymfosyyttisen leukemian tai indolentin B-solulymfooman hoitoon käyttämällä autologisia T-soluja, jotka on geneettisesti kohdistettu B-soluspesifiseen antigeeniin CD19
PERUSTELUT: Laboratoriossa hoidetun potilaan T-solujen käyttäminen voi auttaa kehoa rakentamaan tehokkaan immuunivasteen syöpäsolujen tappamiseksi. Kemoterapiassa käytettävät lääkkeet, kuten syklofosfamidi, toimivat eri tavoin estämään syöpäsolujen kasvua joko tappamalla soluja tai estämällä niitä jakautumasta. Laboratoriokäsiteltyjen T-solujen antaminen yhdessä syklofosfamidin kanssa voi tappaa enemmän syöpäsoluja.
TARKOITUS: Tämä on kaksivaiheinen protokolla, joka koostuu yhden laitoksen vaiheen I turvallisuustutkimuksesta ja usean laitoksen vaiheen IIa laajennustutkimuksesta.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Ehdot
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
TAVOITTEET:
Vaihe 1: Ensisijainen tavoite on arvioida autologisten T-solujen turvallisuus, jotka on geneettisesti muunnettu ekspressoimaan kimeeristä antigeenireseptoria (CAR), joka kohdistuu CD19-antigeeniin (19-28z) ehdollisen kemoterapian kanssa tai ilman.
• Vaihe IIa: Ensisijainen tavoite on verrata kahden CAR-modifioidun CD19-kohdistetun T-solun suhteellista kiinnittymistä ja pysyvyyttä, jotka ilmentävät erilaista yhteisstimuloivaa signaalidomeenia CD28 (19-28z) ja 4-1BB (CART-19:CD3z-4). -1BB) CAR-rakenteessa.
Vertaa geneettisesti muunnettujen 19-28z CAR+ T-solujen eloonjäämistä in vivo T-soluinfuusion jälkeen yksinään tai yhdessä hoitavan kemoterapian kanssa.
- Kahden virusvektorin (retrovirus vs. lentivirus) geeninsiirto-/ekspressiotehokkuuden vertaaminen.
- Arvioida CD28- (19-28z)- ja 4-1BB-signalointidomeeneihin (CART-19:CD3z-4-1BB) liitettyjen adoptiivisesti siirrettyjen CD19-kohdennettujen modifioitujen T-solujen leukemiaa estävän aktiivisuuden.
YHTEENVETO:
Ensimmäinen vaihe on tavallinen 3-vaiheinen vaiheen I annoskorotuskoe, jossa arvioidaan 19-28z CAR:a ilmentävien autologisten T-solujen turvallisuutta aikaisemman ehdollisen kemoterapian kanssa tai ilman. Vaiheessa 1 potilasryhmä saa pienimmän suunnitellun annoksen 19-28z+ muunnettuja T-soluja. Vaiheessa 2 potilasryhmä saa hoitavaa syklofosfamidi-kemoterapiaa, jota seuraa pienin suunniteltu annos 19-28z+ modifioituja T-soluja. Jos alle 33 % kohortin potilaista (vaihe 2) kokee odottamatonta annosta rajoittavaa toksisuutta. Vaiheessa 3 potilaiden ryhmää hoidetaan tutkijan valitsemalla ehdollistavalla kemoterapialla, jota seuraa suurempi annos 19-28z+ modifioituja T-soluja. Jos alle 33 % alkuperäisen kohortin (vaihe 3) potilaista kokee odottamatonta annosta rajoittavaa toksisuutta, vaiheessa 3 kohorttia voidaan laajentaa enintään 15 potilaaseen. Vaiheessa 3 ylimääräistä ryhmää Waldenströmin makroglobulinemia (WM) -potilaita hoidetaan tutkijan valitsemalla ehdollistavalla kemoterapialla ja sen jälkeen 19-28z+ T-soluilla. WM-potilaiden turvallisuuden maksimoimiseksi heitä kuitenkin hoidetaan pienemmällä annoksella modifioituja T-soluja (1 x 106 19-28z+ T-solua/kg). Jos myrkyllisyyttä ei havaita alkuperäisessä kohortissa, annosta voidaan suurentaa tavanomaisessa 3-vaiheisessa annoskorotusjärjestelmässä edellä kuvatulla tavalla.
Kokeen IIa-vaiheen laajennusosaan otetaan mukaan 12 potilasta MSKCC:stä, ja heitä hoidetaan 19-28z- ja CART-19:CD3z-4-1BB+-muunnettujen T-solujen yhteisinfuusiolla, jotka on sekoitettu suhteessa 1:1 klo. T-solujen MTD määritettynä faasin I kokeesta.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 2
- Vaihe 1
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
New York
-
New York, New York, Yhdysvallat, 10065
- Memorial Sloan Kettering Cancer Center
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Sisällytä:
• Potilailla on oltava seuraava CD19+ B-soluleukemia tai lymfooma, jolla on joko uusiutunut tai kemoterapiaresistentti sairaus tai hoidon jälkeen jäänyt sairaus.
Kaikissa tapauksissa potilaan sairaus on vahvistettava MSKCC:ssä.
- CLL: Potilailla on oltava CLL-diagnoosi virtaussytometrian, luuytimen histologian ja/tai sytogeneettisten tutkimusten perusteella.
- Muut matala-asteiset B-solukasvaimat ovat kelvollisia tutkimukseen, kuten pieni lymfosyyttinen lymfooma (SLL), follikulaarinen lymfooma, Waldenströmin makroglobulinemia, karvasoluleukemia, marginaalivyöhykkeen lymfoomat ja vaippasolulymfoomat.
- Kreatiniini ≤ 2,0 mg/100 ml, bilirubiini ≤ 2,0 mg/100 ml, ASAT ja ALT ≤ 3,0 x normaali, PT ja PTT ≤ 2 x normaali stabiilin kroonisen antikoagulanttihoidon ulkopuolella, granulosyytit ≥1 000/mm3, verihiutaleet ≥ 5 mm3/mm3 , hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl verensiirtotuella
- Riittävä sydämen toiminta (LVEF ≥40 %) ECHO- tai MUGA-skannauksella arvioituna kuukauden sisällä hoidosta.
- Riittävä keuhkojen toiminta mitattuna ≥92 %:n happisaturaatiolla huoneilmasta pulssioksimetrialla.
- Elinajanodote > 3 kuukautta.
Poissulkeminen:
- Karnofskyn suorituskykytila <70.
- CLL-potilaat, joilla on aktiivinen transformoitunut sairaus (Richterin transformaatio), eivät ole kelvollisia osallistumaan tähän tutkimukseen.
- Potilaat, joilla on seuraavat sydänsairaudet, suljetaan pois:
- New York Heart Associationin (NYHA) vaiheen III tai IV kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
- Sydäninfarkti ≤6 kuukautta ennen ilmoittautumista
- Kliinisesti merkittävä kammiorytmihäiriö tai selittämätön pyörtyminen, joiden ei uskota olevan luonteeltaan vasovagaalisia tai johtuvan nestehukasta
- Aiempi vakava ei-iskeeminen kardiomyopatia, EF ≤ 20 %
- Potilaat, joilla on HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio, eivät ole tukikelpoisia.
- Potilaat, joilla on samanaikaisesti aktiivisia pahanlaatuisia kasvaimia, jotka edellyttävät muuta hoitoa kuin odotettavissa olevaa tarkkailua.
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Potilaat, joilla on CLL tai indolentti B-solulymfooma
Ensimmäinen vaihe on tavallinen 3-vaiheinen vaiheen I annoksen korotuskoe 19-28z CAR:a ilmentävien autologisten T-solujen turvallisuuden arvioimiseksi joko aiemman ehdollisen kemoterapian kanssa tai ilman sitä. Vaihe 1, ryhmä pts saa pienimmän suunnitellun annoksen 19- 28z+ modifioidut T-solut.
Vaihe 2, ryhmä pts saa syklofosfamidihoitoa hoitavaa kemoterapiaa, jota seuraa pienin suunniteltu annos 19-28z+ modifioituja T-soluja.
Jos alle 33 % kohortin pisteistä kokee odottamatonta annosta rajoittavaa toksisuutta, vaihe 3, kohortti pts hoidetaan tutkijan valitsemalla ehdollistavalla kemoterapialla, jota seuraa suurempi annos 19-28z+ modifioituja T-soluja.
Jos alle 33 % alkuperäisen kohortin pisteistä (vaihe 3) kokee odottamatonta annosta rajoittavaa toksisuutta, vaiheessa 3 kohorttia voidaan laajentaa sisältämään enintään 15 pistettä.
Vaiheessa 3 ylimääräistä kohorttia Waldenströmin makroglobulinemia (WM) pts hoidetaan tutkijan valitsemalla ehdollistavalla kemoterapialla, jota seuraa 19-28z+ T-solut.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Turvallisuus (vaihe I)
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
1 vuosi
|
|
kahden CD19-kohdistetun T-solumenetelmän tehokkuus (vaihe II)
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
1 vuosi
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Aikaikkuna |
|---|---|
|
Antileukeeminen vaikutus
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
1 vuosi
|
|
Geneettisesti muunnettuja anti-CD19 T-soluja saaneiden potilaiden in vivo -eloonjäämisen vertailu T-soluinfuusion jälkeen vs. ilman lymfodepletoivaa hoitoa
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
1 vuosi
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Jae Park, MD, Memorial Sloan Kettering Cancer Center
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Yleiset julkaisut
- Brentjens RJ, Riviere I, Park JH, Davila ML, Wang X, Stefanski J, Taylor C, Yeh R, Bartido S, Borquez-Ojeda O, Olszewska M, Bernal Y, Pegram H, Przybylowski M, Hollyman D, Usachenko Y, Pirraglia D, Hosey J, Santos E, Halton E, Maslak P, Scheinberg D, Jurcic J, Heaney M, Heller G, Frattini M, Sadelain M. Safety and persistence of adoptively transferred autologous CD19-targeted T cells in patients with relapsed or chemotherapy refractory B-cell leukemias. Blood. 2011 Nov 3;118(18):4817-28. doi: 10.1182/blood-2011-04-348540. Epub 2011 Aug 17.
- Geyer MB, Riviere I, Senechal B, Wang X, Wang Y, Purdon TJ, Hsu M, Devlin SM, Palomba ML, Halton E, Bernal Y, van Leeuwen DG, Sadelain M, Park JH, Brentjens RJ. Safety and tolerability of conditioning chemotherapy followed by CD19-targeted CAR T cells for relapsed/refractory CLL. JCI Insight. 2019 Apr 2;5(9):e122627. doi: 10.1172/jci.insight.122627.
Hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Arvioitu)
Opintojen valmistuminen (Arvioitu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Patologiset prosessit
- Immuunijärjestelmän sairaudet
- Neoplasmat histologisen tyypin mukaan
- Neoplasmat
- Lymfoproliferatiiviset häiriöt
- Lymfaattiset sairaudet
- Immunoproliferatiiviset häiriöt
- Sairauden ominaisuudet
- Leukemia, B-solu
- Krooninen sairaus
- Leukemia
- Leukemia, lymfosyyttinen, krooninen, B-solu
- Leukemia, imusolmukkeet
- Huumeiden fysiologiset vaikutukset
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Reumaattiset aineet
- Antineoplastiset aineet
- Immunosuppressiiviset aineet
- Immunologiset tekijät
- Antineoplastiset aineet, alkyloiva
- Alkylointiaineet
- Myeloablatiiviset agonistit
- Syklofosfamidi
Muut tutkimustunnusnumerot
- 06-138
- MSKCC-06138
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .
Kliiniset tutkimukset syklofosfamidi
-
Fondazione MichelangeloHoffmann-La RocheAktiivinen, ei rekrytointiInvasiivinen rintasyöpäEspanja, Italia, Saksa, Itävalta