Um estudo em diabéticos tipo 2 de doses únicas e múltiplas de GSK1292263 administrado por via oral para investigar a segurança, tolerabilidade, farmacocinética e farmacodinâmica

Critério de inclusão:

• Indivíduos do sexo masculino ou feminino, de 18 a 60 anos de idade, inclusive, no momento da assinatura do consentimento informado.
• Um indivíduo do sexo feminino é elegível para participar se não tiver potencial para engravidar, definido como mulheres na pré-menopausa com laqueadura tubária ou histerectomia documentada; ou pós-menopausa definida como 12 meses de amenorréia espontânea. Os níveis de FSH e estradiol serão verificados na triagem para mulheres na pós-menopausa. Hormônio folículo estimulante (FSH) simultâneo > 40 MlU/ml e estradiol < 40pg/ml (<140pmol/L) é confirmatório.
• Exceto conforme indicado em outro lugar, os indivíduos não devem ter nenhuma condição médica conhecida significativa além do DM2, conforme determinado por um médico responsável, com base em uma avaliação médica que inclui histórico médico, exame físico, exames laboratoriais e ECGs. Um indivíduo com uma anormalidade clínica ou parâmetros laboratoriais que atende aos critérios de exclusão, mas está fora do intervalo de referência para a população em estudo, pode ser incluído apenas se o investigador e o monitor médico da GSK concordarem que é improvável que o achado introduza fatores de risco adicionais e não interferir nos procedimentos do estudo.
• IMC (índice de massa corporal) na faixa de 22-35 kg/m2, inclusive.
• Parte A - DM2 diagnosticado pelos critérios da American Diabetes Association pelo menos 3 meses antes da triagem com:
• Atualmente controlado por dieta e exercício.
• Nível de glicose plasmática em jejum (FPG) <= 250mg/dL na visita de triagem
• Nível FPG <= 250mg/dL no Dia -1
• HbA1c entre 6,5 e 11%, inclusive, na visita de triagem
• Para as Partes B e C, T2DM diagnosticado pelos critérios da American Diabetes Association pelo menos 3 meses antes da triagem com:
• T2DM atualmente controlado por dieta e exercício, ou, se estiver sob medicação, os indivíduos devem tratar seu T2DM usando um dos seguintes regimes:
• Metformina como monoterapia
• Sulfonilureia como monoterapia
• Metformina e sulfonilureia em combinação, se ambos os componentes estiverem sendo administrados em doses que sejam metade da dose máxima ou menos
• Inibidores DPP-IV, como monoterapia ou em combinação com outro(s) agente(s) desta lista em metade da dose máxima ou menos
• Exenatida, em monoterapia ou em combinação com outro(s) agente(s) desta lista, em metade da dose máxima ou menos
• Para indivíduos que estão sendo rastreados para as Partes B e C, todas as doses de medicação antidiabética devem estar estáveis ​​por pelo menos 3 meses antes da triagem, e o indivíduo deve estar disposto a parar de tomar seus medicamentos antidiabéticos do Dia - 7 até a pós-última dose do Período 2 (Parte B) ou Dia -7 até o Dia 15 (Parte C).
• Nível de glicose plasmática em jejum (FPG) <= 220mg/dL na visita de triagem
• Nível FPG <= 250mg/dL no Dia -1
• HbA1c entre 7 e 11%, inclusive, na visita de triagem
• Capaz de dar consentimento informado por escrito, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento.

Critério de exclusão:

• Tem alguma das seguintes anormalidades laboratoriais:
• Antígeno de superfície de Hepatite B pré-estudo positivo ou Hepatite C positiva, resultado dentro de 3 meses após a triagem.
• Teste positivo para anticorpo HIV.
• História de disfunção tireoidiana não corrigida ou um teste de função tireoidiana anormal avaliado pelo TSH na triagem. (OBSERVAÇÃO: indivíduos com hipotireoidismo em uma dose estável de terapia de reposição da tireoide por pelo menos 3 meses antes da triagem e que tenham um hormônio estimulante da tireoide (TSH) de triagem dentro da faixa normal podem participar.)
• ALT e/ou AST > 2 vezes o limite superior do normal na triagem.
• Triglicerídeos em jejum > 450mg/dL na triagem.
• Bilirrubina total > 1,5 vezes o limite superior do normal na triagem.
• Para mulheres, hemoglobina < 11,5 g/dL e para homens, hemoglobina < 12,5 g/dL. Hemoglobina < 11g/dL (Um sujeito do sexo feminino com hemoglobina entre 10g/dL e 11,5 g/dL, ou um sujeito do sexo masculino com hemoglobina entre 10g/dL e 12,5 g/dL pode ser inscrito apenas se o Investigador e o Monitor Médico GSK concordarem que o é improvável que o achado introduza riscos adicionais ao sujeito e não interfira nos procedimentos do estudo).
• Uma triagem de drogas/urina positiva pré-estudo. Uma lista mínima de drogas que serão rastreadas inclui anfetaminas, barbitúricos, cocaína, opiáceos, canabinóides e benzodiazepínicos.
• Uma triagem de cotinina na urina pré-estudo indicando o uso de produtos contendo tabaco/nicotina.
• Se a mulher estiver grávida ou tiver um teste de gravidez positivo
• Doença renal significativa manifestada por um ou mais dos seguintes:
• Depuração de creatinina <60mL/min. (estimado a partir da creatinina sérica (SCr) e dados demográficos usando o cálculo MDRD):
• Para calcular a GFR estimada (mL/min/1,73m2) manualmente:

=186 x (SCr em mg/dL)-1,154 x (idade)-0,203 x (0,742 se mulher) x (1,210 se afro-americano) =exp (5,228-1,154 x ln (SCr)-0,203x ln(idade)-(0,299 se mulher) + (0,192 se afro-americano)) (Um link para uma calculadora MDRD validada na Internet é fornecido no SRM.)

• Proteína urinária/creatinina (mg de proteína/mg de creatinina) >2,5; ou concentração de albumina na urina >300mg/g de creatinina).
• Perda conhecida de um rim por ablação cirúrgica, lesão ou doença.
• Anormalidades significativas no ECG, definidas da seguinte forma:

Frequência cardíaca < 50 e >100bpm Intervalo PR <120 e > 220ms Duração do QRS < 70 e >120ms Intervalo QTC (Bazett)* > 450ms

Ou, tem anormalidades de ritmo clinicamente significativas identificadas durante a avaliação de Holter de triagem de 24 horas. Indivíduos com bloqueio de ramo esquerdo são excluídos do estudo. Indivíduos com bloqueio de ramo direito parcial podem ser considerados para inclusão após consulta com o GSK Medical Monitor. Indivíduos com síndrome de WPW são excluídos do estudo.

*Observe que, se forem identificadas anormalidades no ECG, o ECG deve ser repetido mais duas vezes (com 5 minutos entre as leituras do ECG) e a média dos 3 valores deve ser usada para determinar a elegibilidade.

• Pressão sistólica > 150mmHg ou <80mmHg ou pressão arterial diastólica > 95mmHg ou <60mmHg na triagem. As avaliações da pressão arterial podem ser repetidas uma vez, se necessário, permitindo tempo adequado para o paciente descansar.
• Uso prévio de insulina como tratamento dentro de 3 meses após a triagem, ou por >2 semanas quando usado para doença aguda nos últimos 12 meses antes da triagem, ou se usado por mais de 1 ano quando associado a diabetes mellitus gestacional.
• Tem um histórico de qualquer uma das seguintes condições:
• Sintomas clinicamente significativos de gastroparesia
• Colelitíase ou doença obstrutiva ou inflamatória da vesícula biliar dentro de 3 meses antes da triagem
• Doença gastrointestinal que pode afetar a absorção de gordura ou ácidos biliares, incluindo doença inflamatória intestinal, diarreia crônica, síndrome de Crohn ou má absorção no último ano
• cirurgia gastrointestinal
• Pancreatite crônica ou aguda
• Histórico de consumo regular de álcool dentro de 6 meses após o estudo definido como:
• Uma ingestão semanal média de > 14 drinques para homens ou > 7 drinques para mulheres. Uma bebida equivale a 12 g de álcool: 12 onças (360mL) de cerveja, 5 onças (150mL) de vinho ou 1,5 onças (45mL) de destilados de 80 graus.
• Níveis de cotinina urinária indicativos de tabagismo ou história ou uso regular de produtos contendo tabaco ou nicotina dentro de 6 meses antes da triagem.
• Participou de um ensaio clínico e recebeu um medicamento ou uma nova entidade química em 30 dias ou 5 meias-vidas, ou o dobro da duração do efeito biológico de qualquer medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento atual do estudo .
• Exposição a mais de quatro novas entidades químicas nos 12 meses anteriores ao primeiro dia de dosagem.
• Está tomando medicamentos proibidos. Consulte a Seção 9.3 para obter uma lista detalhada de medicamentos proibidos. Observe também:
• O uso de agentes antidiabéticos diferentes dos listados na inclusão nº 7 é motivo de exclusão e os indivíduos não poderão se livrar de medicamentos antidiabéticos não aprovados para se qualificar para a participação neste estudo.
• Os indivíduos devem eliminar os seguintes medicamentos durante o período de 7 dias antes da primeira dose e devem permanecer sem esses medicamentos até a alta após a última dose do Período 2 (Parte B) ou Dia 15 (Parte C): todos os anti -medicamentos para diabéticos especificados na Inclusão #7, todos os agentes estatinas, agentes bloqueadores da absorção de gordura, sequestrantes de ácidos biliares. Os fibratos devem ser lavados por um período de 14 dias antes da primeira dose.
• Vitaminas, ervas e suplementos dietéticos (incluindo Erva de São João) são proibidos dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e até a alta.
• Não querendo se abster de
• Produtos contendo cafeína ou xantina por 24 horas antes da administração até a pós-última dose do Período 5 (Parte A), pós-última dose do Período 2 (Parte B) ou Dia -7 até o Dia 15 (Parte C) .
• Uso de drogas ilícitas ou produtos que contenham nicotina
• Álcool por 24 horas antes da dosagem até a pós-última dose do Período 5 (Parte A), pós-última dose do Período 2 (Parte B) ou Dia -7 até o Dia 15 (Parte C).
• Consumo de vinho tinto, laranjas de Sevilha, toranja ou suco de toranja de 7 dias antes da primeira dose da medicação do estudo até a coleta das amostras de sangue farmacocinéticas finais.
• História de sensibilidade a qualquer um dos medicamentos do estudo, ou componentes dos mesmos ou história de alergia a drogas ou outra que, na opinião do médico responsável, contraindique sua participação. Isso inclui sensibilidade à heparina ou trombocitopenia induzida por heparina, se a heparina for usada para manter a desobstrução do cateter.
• Onde a participação no estudo resultaria em doação de sangue em excesso de aproximadamente 500 mL em um período de 56 dias.
• O sujeito é um membro imediato da família de um investigador participante, coordenador do estudo, funcionário de um investigador; ou é um membro da equipe que conduz o estudo.
• Falta de vontade ou incapacidade de seguir os procedimentos descritos no protocolo.
• Sujeito está mentalmente ou legalmente incapacitado.