Studie u diabetiků typu 2 s jednou a více dávkami perorálně podávaného GSK1292263 ke zkoumání bezpečnosti, snášenlivosti, farmakokinetiky a farmakodynamiky

Kritéria pro zařazení:

• Mužské nebo ženské subjekty ve věku 18 - 60 let včetně v době podpisu informovaného souhlasu.
• Subjekt ženského pohlaví je způsobilý k účasti, pokud je neplodný, definovaný jako ženy před menopauzou s dokumentovanou podvazem vejcovodů nebo hysterektomií; nebo postmenopauzální definované jako 12 měsíců spontánní amenorey. Hladiny FSH a estradiolu budou kontrolovány při screeningu u postmenopauzálních žen. Simultánní podávání folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 MlU/ml a estradiolu < 40 pg/ml (<140 pmol/L) je potvrzující.
• Kromě toho, co je uvedeno jinde, by subjekty neměly mít žádné jiné významné zdravotní stavy než T2DM, jak určí odpovědný lékař na základě lékařského hodnocení včetně anamnézy, fyzikálního vyšetření, laboratorních testů a EKG. Subjekt s klinickou abnormalitou nebo laboratorními parametry, které splňují kritéria vyloučení, ale je mimo referenční rozmezí pro studovanou populaci, může být zařazen pouze v případě, že zkoušející a lékař GSK souhlasí s tím, že nález pravděpodobně nezavede další rizikové faktory a nebude zasahovat do studijních postupů.
• BMI (body mass index) v rozmezí 22-35 kg/m2 včetně.
• Část A – T2DM diagnostikovaný podle kritérií American Diabetes Association alespoň 3 měsíce před screeningem s:
• V současné době se kontroluje dietou a cvičením.
• Hladina glukózy v plazmě nalačno (FPG) <= 250 mg/dl při screeningové návštěvě
• Hladina FPG <= 250 mg/dl v den -1
• HbA1c mezi 6,5 a 11 %, včetně, při screeningové návštěvě
• U částí B a C je T2DM diagnostikovaný podle kritérií American Diabetes Association alespoň 3 měsíce před screeningem s:
• T2DM v současné době kontrolovaný dietou a cvičením, nebo pokud užívají léky, subjekty musí svůj T2DM léčit pomocí jednoho z následujících režimů:
• Metformin jako monoterapie
• Sulfonylmočovina jako monoterapie
• Metformin a sulfonylmočovina v kombinaci, pokud jsou obě složky podávány v dávkách, které jsou poloviční nebo nižší než jejich maximální dávka
• Inhibitory DPP-IV, buď jako monoterapie nebo v kombinaci s jinými látkami z tohoto seznamu v poloviční maximální dávce nebo méně
• Exenatid, buď jako monoterapie, nebo v kombinaci s jinými látkami z tohoto seznamu v poloviční maximální dávce nebo méně
• U subjektů, u kterých se provádí screening na části B a C, musí být všechny dávky antidiabetické medikace stabilní po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem a subjekt musí být ochoten vymýt se ze své antidiabetické medikace ode dne - 7 až po poslední dávce období 2 (část B) nebo den -7 až den 15 (část C).
• Hladina glukózy v plazmě nalačno (FPG) <= 220 mg/dl při screeningové návštěvě
• Hladina FPG <= 250 mg/dl v den -1
• HbA1c mezi 7 a 11 %, včetně, při screeningové návštěvě
• Schopnost dát písemný informovaný souhlas, který zahrnuje splnění požadavků a omezení uvedených ve formuláři souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Má některou z následujících laboratorních abnormalit:
• Pozitivní povrchový antigen hepatitidy B před studií nebo pozitivní hepatitida C, výsledek do 3 měsíců od screeningu.
• Pozitivní test na HIV protilátky.
• Nekorigovaná dysfunkce štítné žlázy v anamnéze nebo abnormální test funkce štítné žlázy hodnocený TSH při screeningu. (POZNÁMKA: účastnit se mohou jedinci s hypotyreózou na stabilní dávce substituční léčby štítné žlázy po dobu alespoň 3 měsíců před screeningem a kteří mají screening štítné žlázy stimulující hormon (TSH) v normálním rozmezí.)
• ALT a/nebo AST > 2násobek horní hranice normálu při screeningu.
• Triglyceridy nalačno > 450 mg/dl při screeningu.
• Celkový bilirubin > 1,5násobek horní hranice normálu při screeningu.
• U žen hemoglobin < 11,5 g/dl a u mužů hemoglobin < 12,5 g/dl. Hemoglobin < 11 g/dl (subjekt ženy s hemoglobinem mezi 10 g/dl a 11,5 g/dl nebo mužský subjekt s hemoglobinem mezi 10 g/dl a 12,5 g/dl může být zařazen pouze v případě, že zkoušející a lékař GSK souhlasí s tím, že nález pravděpodobně nepředstavuje pro subjekt další riziko a nebude narušovat postupy studie).
• Pozitivní screening léčiv/moči před studií. Minimální seznam drog, u kterých bude proveden screening, zahrnuje amfetaminy, barbituráty, kokain, opiáty, kanabinoidy a benzodiazepiny.
• Screen kotininu v moči před studiem indikující použití tabáku/produktů obsahujících nikotin.
• Pokud je žena březí nebo má pozitivní těhotenský test
• Významné onemocnění ledvin, které se projevuje jedním nebo více z následujících:
• Clearance kreatininu <60 ml/min. (odhadem ze sérového kreatininu (SCr) a demografických údajů pomocí výpočtu MDRD):
• Pro výpočet odhadované GFR (ml/min/1,73 m2) ručně:

=186 x (SCr v mg/dl) -1,154 x (věk)-0,203 x (0,742 v případě ženy) x (1,210 v případě Afroameričana) =exp (5,228–1,154 x ln (SCr)-0,203x ln(věk)-(0,299 pokud žena) + (0,192, pokud je Afroameričanka)) (Odkaz na ověřenou kalkulačku MDRD na internetu je uveden v SRM.)

• poměr protein/kreatinin v moči (mg proteinu/mg kreatininu) >2,5; nebo koncentrace albuminu v moči >300 mg/g kreatininu).
• Známá ztráta ledviny buď chirurgickou ablací, poraněním nebo nemocí.
• Významné abnormality EKG, definované následovně:

Srdeční frekvence < 50 a >100 bpm PR interval <120 a > 220 ms Trvání QRS < 70 a > 120 ms QTC interval (Bazett)* > 450 ms

Nebo má klinicky významné abnormality rytmu zjištěné během 24hodinového screeningového Holterova hodnocení. Subjekty s blokem levé větve svazku jsou ze studie vyloučeny. Subjekty s částečným blokem pravého svazku větve mohou být zváženy pro zařazení po konzultaci s GSK Medical Monitor. Jedinci se syndromem WPW jsou ze studie vyloučeni.

*Všimněte si, že pokud jsou identifikovány abnormality EKG, EKG by se mělo zopakovat ještě dvakrát (s 5 minutami mezi měřeními EKG) a průměr ze 3 hodnot použitých k určení způsobilosti.

• Systolický tlak > 150 mm Hg nebo < 80 mm Hg nebo diastolický krevní tlak > 95 mm Hg nebo < 60 mm Hg při screeningu. Stanovení krevního tlaku lze v případě potřeby jednou zopakovat, což umožní subjektu dostatek času na odpočinek.
• Předchozí použití inzulinu k léčbě během 3 měsíců od screeningu nebo po dobu > 2 týdnů, pokud byl použit pro akutní onemocnění v posledních 12 měsících před screeningem, nebo pokud byl používán déle než 1 rok, pokud byl spojen s gestačním diabetes mellitus.
• Má v anamnéze některý z následujících stavů:
• Klinicky významné příznaky gastroparézy
• Cholelitiáza nebo obstrukční nebo zánětlivé onemocnění žlučníku během 3 měsíců před screeningem
• Gastrointestinální onemocnění, které by mohlo ovlivnit vstřebávání tuku nebo žlučových kyselin, včetně zánětlivého onemocnění střev, chronického průjmu, Crohnových nebo malabsorpčních syndromů během posledního roku
• Gastrointestinální chirurgie
• Chronická nebo akutní pankreatitida
• Anamnéza pravidelné konzumace alkoholu během 6 měsíců od studie definovaná jako:
• Průměrný týdenní příjem > 14 nápojů pro muže nebo > 7 nápojů pro ženy. Jeden nápoj odpovídá 12 g alkoholu: 12 uncí (360 ml) piva, 5 uncí (150 ml) vína nebo 1,5 unce (45 ml) 80 proof destilovaných lihovin.
• Hladiny kotininu v moči svědčí o kouření nebo anamnéze nebo pravidelném užívání tabákových výrobků nebo výrobků obsahujících nikotin během 6 měsíců před screeningem.
• Účastnil se klinické studie a dostal lék nebo novou chemickou entitu během 30 dnů nebo 5 poločasů nebo dvojnásobku trvání biologického účinku jakéhokoli léku (podle toho, co je delší) před první dávkou současného léku ve studii .
• Expozice více než čtyřem novým chemickým látkám během 12 měsíců před prvním dnem dávkování.
• Užívá zakázané léky. Podrobný seznam zakázaných léků naleznete v části 9.3. Poznámka také:
• Použití jiných antidiabetických činidel než těch, která jsou uvedena v zařazení č. 7, je důvodem pro vyloučení a subjektům nebude dovoleno smýt neschválené antidiabetické léky, aby se kvalifikovaly pro účast v této studii.
• Subjekty se musí během 7 dnů před první dávkou vymýt z následujících léků a musí zůstat bez těchto léků propuštěním po poslední dávce období 2 (část B) nebo dne 15 (část C): všechny anti -diabetické léky specifikované v zařazení č. 7, všechny statiny, látky blokující vstřebávání tuků, sekvestranty žlučových kyselin. Fibráty musí být vymyty po dobu 14 dnů před první dávkou.
• Vitamíny, bylinné a dietní doplňky (včetně třezalky tečkované) jsou zakázány během 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léku a po propuštění.
• Neochota se zdržet
• Produkty obsahující kofein nebo xantin po dobu 24 hodin před dávkováním až do po poslední dávce období 5 (část A), po poslední dávce období 2 (část B) nebo dne -7 až dne 15 (část C) .
• Užívání nelegálních drog nebo výrobků obsahujících nikotin
• Alkohol po dobu 24 hodin před dávkováním až po poslední dávku období 5 (část A), po poslední dávce období 2 (část B) nebo den -7 až den 15 (část C).
• Konzumace červeného vína, sevillských pomerančů, grapefruitu nebo grapefruitové šťávy od 7 dnů před první dávkou studovaného léku až do odběru konečných farmakokinetických vzorků krve.
• Anamnéza citlivosti na kterýkoli ze studovaných léků nebo jejich složek nebo anamnéza lékové nebo jiné alergie, která podle názoru odpovědného lékaře kontraindikuje jejich účast. To zahrnuje citlivost na heparin nebo heparinem indukovanou trombocytopenii, pokud bude k udržení průchodnosti katétru použit heparin.
• Kde by účast ve studii vedla k darování krve přesahující přibližně 500 ml během 56 dnů.
• Subjekt je buď přímý rodinný příslušník zúčastněného zkoušejícího, koordinátor studie, zaměstnanec zkoušejícího; nebo je členem personálu provádějícího studii.
• Neochota nebo neschopnost dodržovat postupy uvedené v protokolu.
• Subjekt je duševně nebo právně nezpůsobilý.