Une étude chez les diabétiques de type 2 de doses uniques et multiples de GSK1292263 administré par voie orale pour étudier l'innocuité, la tolérabilité, la pharmacocinétique et la pharmacodynamique

Critère d'intégration:

• Sujets masculins ou féminins, âgés de 18 à 60 ans inclus, au moment de la signature du consentement éclairé.
• Une femme est éligible pour participer si elle n'est pas en âge de procréer, définie comme une femme pré-ménopausée avec une ligature des trompes documentée ou une hystérectomie ; ou post-ménopausique défini comme 12 mois d'aménorrhée spontanée. Les niveaux de FSH et d'estradiol seront vérifiés lors du dépistage pour les femmes ménopausées. Hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 MlU/ml et estradiol < 40pg/ml (<140pmol/L) simultanés est une confirmation.
• Sauf indication contraire, les sujets ne doivent avoir aucune condition médicale connue importante autre que le DT2, tel que déterminé par un médecin responsable, sur la base d'une évaluation médicale comprenant les antécédents médicaux, l'examen physique, les tests de laboratoire et les ECG. Un sujet présentant une anomalie clinique ou des paramètres de laboratoire qui répondent aux critères d'exclusion mais se situe en dehors de la plage de référence pour la population étudiée ne peut être inclus que si l'investigateur et le moniteur médical GSK conviennent que la découverte est peu susceptible d'introduire des facteurs de risque supplémentaires et ne sera pas interférer avec les procédures d'étude.
• IMC (indice de masse corporelle) compris entre 22 et 35 kg/m2 inclus.
• Partie A - DT2 diagnostiqué selon les critères de l'American Diabetes Association au moins 3 mois avant le dépistage avec :
• Actuellement contrôlé par le régime et l'exercice.
• Niveau de glucose plasmatique à jeun (FPG) <= 250mg/dL lors de la visite de dépistage
• Niveau de FPG <= 250 mg/dL au jour -1
• HbA1c entre 6,5 et 11 %, inclus, lors de la visite de dépistage
• Pour les parties B et C, DT2 diagnostiqué selon les critères de l'American Diabetes Association au moins 3 mois avant le dépistage avec :
• Le DT2 est actuellement contrôlé par un régime alimentaire et de l'exercice ou, s'il prend des médicaments, les sujets doivent traiter leur DT2 en utilisant l'un des schémas suivants :
• Metformine en monothérapie
• Sulfonylurée en monothérapie
• Metformine et sulfonylurée en association, si les deux composants sont administrés à des doses inférieures ou égales à la moitié de leur dose maximale
• Inhibiteurs de la DPP-IV, en monothérapie ou en association avec d'autres agents de cette liste à la moitié de la dose maximale ou moins
• Exénatide, soit en monothérapie, soit en association avec d'autres agents de cette liste à la moitié de la dose maximale ou moins
• Pour les sujets qui sont dépistés pour les parties B et C, toutes les doses de médicaments antidiabétiques doivent avoir été stables pendant au moins 3 mois avant le dépistage, et le sujet doit être prêt à éliminer ses médicaments antidiabétiques du jour - 7 à la post-dernière dose de la période 2 (partie B) ou du jour -7 au jour 15 (partie C).
• Niveau de glucose plasmatique à jeun (FPG) <= 220mg/dL lors de la visite de dépistage
• Niveau de FPG <= 250 mg/dL au jour -1
• HbA1c entre 7 et 11 %, inclus, lors de la visite de dépistage
• Capable de donner un consentement éclairé écrit, ce qui inclut le respect des exigences et des restrictions énumérées dans le formulaire de consentement.

Critère d'exclusion:

• Présente l'une des anomalies de laboratoire suivantes :
• Antigène de surface de l'hépatite B positif avant l'étude ou hépatite C positif, résultat dans les 3 mois suivant le dépistage.
• Test positif pour les anticorps du VIH.
• Antécédents de dysfonctionnement thyroïdien non corrigé ou d'un test de la fonction thyroïdienne anormal évalué par la TSH lors du dépistage. (REMARQUE : les sujets souffrant d'hypothyroïdie recevant une dose stable de thérapie de remplacement de la thyroïde pendant au moins 3 mois avant le dépistage et qui ont un dépistage de l'hormone stimulant la thyroïde (TSH) dans la plage normale peuvent participer.)
• ALT et/ou AST > 2 fois la limite supérieure de la normale au dépistage.
• Triglycérides à jeun> 450 mg / dL au dépistage.
• Bilirubine totale> 1,5 fois la limite supérieure de la normale lors du dépistage.
• Pour les femmes une hémoglobine < 11,5 g/dL, et pour les hommes une hémoglobine < 12,5 g/dL. Hémoglobine < 11 g/dL (un sujet féminin avec une hémoglobine entre 10 g/dL et 11,5 g/dL, ou un sujet masculin avec une hémoglobine entre 10 g/dL et 12,5 g/dL ne peut être inscrit que si l'investigateur et le moniteur médical de GSK conviennent que le est peu susceptible d'introduire un risque supplémentaire pour le sujet et n'interférera pas avec les procédures de l'étude).
• Un dépistage médicamenteux/urine positif avant l'étude. Une liste minimale de drogues qui seront examinées comprend les amphétamines, les barbituriques, la cocaïne, les opiacés, les cannabinoïdes et les benzodiazépines.
• Un dépistage de la cotinine dans l'urine avant l'étude indiquant l'utilisation de produits contenant du tabac/de la nicotine.
• Si la femme est enceinte ou a un test de grossesse positif
• Maladie rénale importante se manifestant par un ou plusieurs des éléments suivants :
• Clairance de la créatinine <60 ml/min. (estimée à partir de la créatinine sérique (SCr) et des données démographiques à l'aide du calcul MDRD) :
• Pour calculer le DFG estimé (mL/min/1,73 m2) manuellement:

=186 x (SCr en mg/dL)-1.154 x (âge)-0,203 x (0,742 si femme) x (1,210 si afro-américain) =exp (5,228-1,154 x ln (SCr)-0,203x ln(âge)-(0,299 si femme) + (0,192 si afro-américain)) (Un lien vers un calculateur MDRD validé sur Internet est fourni dans le SRM.)

• Rapport protéines urinaires/créatinine (mg de protéines/mg de créatinine) > 2,5 ; ou concentration d'albumine urinaire > 300 mg/g de créatinine).
• Perte connue d'un rein par ablation chirurgicale, blessure ou maladie.
• Anomalies significatives de l'ECG, définies comme suit :

Fréquence cardiaque < 50 et > 100 bpm Intervalle PR < 120 et > 220 ms Durée QRS < 70 et > 120 ms Intervalle QTC (Bazett)* > 450 ms

Ou, a des anomalies du rythme cliniquement significatives identifiées lors de l'évaluation Holter de dépistage de 24 heures. Les sujets avec bloc de branche gauche sont exclus de l'étude. Les sujets présentant un bloc de branche droit partiel peuvent être considérés pour inclusion après consultation avec le moniteur médical GSK. Les sujets atteints du syndrome WPW sont exclus de l'étude.

*Notez que si des anomalies ECG sont identifiées, l'ECG doit être répété deux fois de plus (avec 5 minutes entre les lectures ECG) et la moyenne des 3 valeurs utilisées pour déterminer l'éligibilité.

• Pression systolique > 150 mmHg ou <80 mmHg ou tension artérielle diastolique > 95 mmHg ou <60 mmHg au moment du dépistage. Les évaluations de la pression artérielle peuvent être répétées une fois si nécessaire, laissant suffisamment de temps au sujet pour se reposer.
• Utilisation antérieure d'insuline comme traitement dans les 3 mois suivant le dépistage, ou pendant plus de 2 semaines lorsqu'elle est utilisée pour une maladie aiguë au cours des 12 derniers mois précédant le dépistage, ou si elle est utilisée pendant plus d'un an lorsqu'elle est associée à un diabète sucré gestationnel.
• A des antécédents de l'une des conditions suivantes :
• Symptômes cliniquement significatifs de la gastroparésie
• Lithiase biliaire ou maladie obstructive ou inflammatoire de la vésicule biliaire dans les 3 mois précédant le dépistage
• Maladie gastro-intestinale pouvant affecter l'absorption des graisses ou des acides biliaires, y compris les maladies inflammatoires de l'intestin, la diarrhée chronique, la maladie de Crohn ou les syndromes de malabsorption au cours de l'année écoulée
• Chirurgie gastro-intestinale
• Pancréatite chronique ou aiguë
• Antécédents de consommation régulière d'alcool dans les 6 mois suivant l'étude définis comme :
• Une consommation hebdomadaire moyenne de > 14 verres pour les hommes ou > 7 verres pour les femmes. Un verre équivaut à 12 g d'alcool : 12 onces (360 ml) de bière, 5 onces (150 ml) de vin ou 1,5 once (45 ml) de spiritueux distillés à 80 degrés.
• Taux de cotinine urinaire indicatifs de tabagisme ou d'antécédents ou d'utilisation régulière de produits contenant du tabac ou de la nicotine dans les 6 mois précédant le dépistage.
• A participé à un essai clinique et a reçu un médicament ou une nouvelle entité chimique dans les 30 jours ou 5 demi-vies, ou deux fois la durée de l'effet biologique de tout médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude en cours .
• Exposition à plus de quatre nouvelles entités chimiques dans les 12 mois précédant le premier jour de dosage.
• prend des médicaments interdits. Voir la section 9.3 pour une liste détaillée des médicaments interdits. Notez également :
• L'utilisation d'agents antidiabétiques autres que ceux énumérés dans l'inclusion 7 est un motif d'exclusion et les sujets ne seront pas autorisés à se laver des médicaments antidiabétiques non approuvés afin de se qualifier pour participer à cette étude.
• Les sujets doivent se laver des médicaments suivants au cours de la période de 7 jours précédant la première dose, et doivent rester sans ces médicaments jusqu'à la sortie après la dernière dose de la période 2 (partie B) ou du jour 15 (partie C) : tous les anti -médicaments contre le diabète spécifiés dans l'inclusion #7, tous les agents statines, les agents bloquant l'absorption des graisses, les séquestrants des acides biliaires. Les fibrates doivent être lavés pendant une période de 14 jours avant la première dose.
• Les vitamines, les herbes et les compléments alimentaires (y compris le millepertuis) sont interdits dans les 7 jours ou 5 demi-vies (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et jusqu'à la sortie.
• Ne voulant pas s'abstenir de
• Produits contenant de la caféine ou de la xanthine pendant 24 heures avant le dosage jusqu'à la post-dernière dose de la période 5 (partie A), après la dernière dose de la période 2 (partie B) ou du jour -7 au jour 15 (partie C) .
• Consommation de drogues illicites ou de produits contenant de la nicotine
• Alcool pendant 24 heures avant le dosage jusqu'à la post-dernière dose de la Période 5 (Partie A), post-dernière dose de la Période 2 (Partie B) ou du Jour -7 au Jour 15 (Partie C).
• Consommation de vin rouge, d'oranges de Séville, de pamplemousse ou de jus de pamplemousse à partir de 7 jours avant la première dose du médicament à l'étude jusqu'au prélèvement des derniers échantillons sanguins pharmacocinétiques.
• Antécédents de sensibilité à l'un des médicaments à l'étude, ou à leurs composants, ou antécédents d'allergie médicamenteuse ou autre qui, de l'avis du médecin responsable, contre-indique leur participation. Cela inclut la sensibilité à l'héparine ou la thrombocytopénie induite par l'héparine, si l'héparine est utilisée pour maintenir la perméabilité du cathéter.
• Lorsque la participation à l'étude entraînerait un don de sang supérieur à environ 500 ml sur une période de 56 jours.
• Le sujet est soit un membre de la famille immédiate d'un chercheur participant, coordinateur de l'étude, employé d'un chercheur ; ou est un membre du personnel menant l'étude.
• Refus ou incapacité de suivre les procédures décrites dans le protocole.
• Le sujet est mentalement ou légalement incapable.