Исследование однократной и многократных доз перорально принимаемого GSK1292263 у больных сахарным диабетом 2 типа с целью изучения безопасности, переносимости, фармакокинетики и фармакодинамики

Критерии включения:

• Субъекты мужского или женского пола в возрасте от 18 до 60 лет включительно на момент подписания информированного согласия.
• Женщина-субъект имеет право участвовать, если она не имеет детородного потенциала, определяемого как женщина в пременопаузе с документально подтвержденной перевязкой маточных труб или гистерэктомией; или постменопауза определяется как 12 месяцев спонтанной аменореи. Уровни ФСГ и эстрадиола будут проверяться при скрининге женщин в постменопаузе. Одновременное определение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) > 40 МЕ/мл и эстрадиола < 40 пг/мл (<140 пмоль/л) является подтверждающим.
• За исключением случаев, отмеченных в другом месте, у субъектов не должно быть известных серьезных заболеваний, кроме СД2, что определяется ответственным врачом на основании медицинского обследования, включая историю болезни, физикальное обследование, лабораторные тесты и ЭКГ. Субъект с клинической аномалией или лабораторными параметрами, которые соответствуют критериям исключения, но находятся за пределами референтного диапазона для изучаемой популяции, может быть включен только в том случае, если исследователь и медицинский монитор GSK согласны с тем, что обнаружение вряд ли приведет к дополнительным факторам риска и не будет вмешиваться в учебный процесс.
• ИМТ (индекс массы тела) в пределах 22-35 кг/м2 включительно.
• Часть A - СД2, диагностированный по критериям Американской диабетической ассоциации не менее чем за 3 месяца до скрининга с помощью:
• В настоящее время контролируется диетой и физическими упражнениями.
• Уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН) <= 250 мг/дл на скрининговом визите
• Уровень ГПН <= 250 мг/дл в день -1
• HbA1c от 6,5 до 11% включительно на скрининговом визите
• Для частей B и C: СД2, диагностированный по критериям Американской диабетической ассоциации не менее чем за 3 месяца до скрининга с помощью:
• СД2 в настоящее время контролируется диетой и физическими упражнениями, или, если они принимают лекарства, субъекты должны лечить свой СД2 по одному из следующих режимов:
• Метформин в качестве монотерапии
• Сульфонилмочевина в качестве монотерапии
• Комбинация метформина и сульфонилмочевины, если оба компонента вводят в дозах, которые составляют половину их максимальной дозы или меньше
• Ингибиторы ДПП-IV в виде монотерапии или в комбинации с другими агентами из этого списка в половинной максимальной дозе или менее
• Эксенатид в виде монотерапии или в комбинации с другим(и) агентом(ами) из этого списка в половинной максимальной дозе или меньше
• Для субъектов, которые проходят скрининг на части B и C, все дозы противодиабетических препаратов должны оставаться стабильными в течение как минимум 3 месяцев до скрининга, и субъект должен быть готов отказаться от своих антидиабетических препаратов со дня - 7 до периода после последней дозы периода 2 (часть B) или дня -7 до дня 15 (часть C).
• Уровень глюкозы в плазме натощак (ГПН) <= 220 мг/дл на скрининговом визите
• Уровень ГПН <= 250 мг/дл в день -1
• HbA1c от 7 до 11% включительно на скрининговом визите
• Способен дать письменное информированное согласие, которое включает соблюдение требований и ограничений, перечисленных в форме согласия.

Критерий исключения:

• Имеет любую из следующих лабораторных аномалий:
• Положительный поверхностный антиген гепатита В перед исследованием или положительный результат гепатита С в течение 3 месяцев после скрининга.
• Положительный тест на антитела к ВИЧ.
• Некорректированная дисфункция щитовидной железы в анамнезе или аномальный тест функции щитовидной железы, оцениваемый по ТТГ при скрининге. (ПРИМЕЧАНИЕ: могут участвовать субъекты с гипотиреозом, получающие стабильную дозу заместительной терапии щитовидной железы в течение как минимум 3 месяцев до скрининга и у которых скрининговый уровень тиреотропного гормона (ТТГ) находится в пределах нормы.)
• АЛТ и/или АСТ более чем в 2 раза превышают верхнюю границу нормы при скрининге.
• Триглицериды натощак > 450 мг/дл при скрининге.
• Общий билирубин > 1,5 раза выше верхней границы нормы при скрининге.
• У женщин гемоглобин < 11,5 г/дл, а у мужчин гемоглобин < 12,5 г/дл. Гемоглобин < 11 г/дл (Субъект женского пола с гемоглобином от 10 г/дл до 11,5 г/дл или субъект мужского пола с гемоглобином от 10 г/дл до 12,5 г/дл может быть включен только в том случае, если исследователь и медицинский наблюдатель GSK согласны с тем, что маловероятно, что это открытие создаст дополнительный риск для субъекта и не повлияет на процедуры исследования).
• Положительный тест на наркотики/мочу перед исследованием. Минимальный список наркотиков, которые будут проверены, включает амфетамины, барбитураты, кокаин, опиаты, каннабиноиды и бензодиазепины.
• Скрининг мочи на котинин перед исследованием, указывающий на употребление продуктов, содержащих табак/никотин.
• Если женщина беременна или имеет положительный тест на беременность
• Значительное заболевание почек, проявляющееся одним или несколькими из следующих признаков:
• Клиренс креатинина <60 мл/мин. (оценено по креатинину сыворотки (SCr) и демографическим данным с использованием расчета MDRD):
• Для расчета расчетной СКФ (мл/мин/1,73 м2) вручную:

=186 x (SCr в мг/дл)-1,154 х (возраст)-0,203 x (0,742 для женщин) x (1,210 для афроамериканцев) = exp (5,228-1,154 х пер (СКр)-0,203х ln(возраст)-(0,299 для женщин) + (0,192 для афроамериканцев)) (Ссылка на проверенный калькулятор MDRD в Интернете содержится в SRM.)

• Соотношение белок/креатинин в моче (мг белка/мг креатинина) >2,5; или концентрация альбумина в моче >300 мг/г креатинина).
• Известная потеря почки в результате хирургической абляции, травмы или заболевания.
• Значительные отклонения ЭКГ, определяемые следующим образом:

Частота сердечных сокращений < 50 и > 100 уд/мин Интервал PR < 120 и > 220 мс Продолжительность QRS < 70 и > 120 мс Интервал QTC (Bazett)* > 450 мс

Или имеет клинически значимые нарушения ритма, выявленные во время 24-часового скринингового холтеровского исследования. Субъекты с блокадой левой ножки пучка Гиса исключаются из исследования. Субъекты с частичной блокадой правой ножки пучка Гиса могут рассматриваться для включения после консультации с медицинским монитором GSK. Субъекты с синдромом WPW исключаются из исследования.

*Обратите внимание, что если выявлены отклонения ЭКГ, ЭКГ следует повторить еще два раза (с 5-минутным интервалом между показаниями ЭКГ) и использовать среднее из 3 значений для определения приемлемости.

• Систолическое давление > 150 мм рт. ст. или < 80 мм рт. ст. или диастолическое артериальное давление > 95 мм рт. ст. или < 60 мм рт. ст. при скрининге. При необходимости измерения артериального давления могут быть повторены один раз, что дает пациенту достаточно времени для отдыха.
• Предыдущее использование инсулина в качестве лечения в течение 3 месяцев до скрининга или более 2 недель при остром заболевании в течение последних 12 месяцев до скрининга, или при использовании более 1 года при наличии гестационного сахарного диабета.
• Имеет в анамнезе любое из следующих состояний:
• Клинически значимые симптомы гастропареза
• Желчнокаменная болезнь или обструктивное или воспалительное заболевание желчного пузыря в течение 3 месяцев до скрининга
• Заболевания желудочно-кишечного тракта, которые могут повлиять на всасывание жиров или желчных кислот, включая воспалительные заболевания кишечника, хроническую диарею, синдром Крона или синдром мальабсорбции в течение последнего года.
• Желудочно-кишечная хирургия
• Хронический или острый панкреатит
• История регулярного употребления алкоголя в течение 6 месяцев исследования определяется как:
• Среднее недельное потребление > 14 порций для мужчин или > 7 порций для женщин. Один напиток эквивалентен 12 г алкоголя: 12 унций (360 мл) пива, 5 унций (150 мл) вина или 1,5 унции (45 мл) крепких спиртных напитков 80.
• Уровни котинина в моче, свидетельствующие о курении или анамнезе или регулярном употреблении табака или никотинсодержащих продуктов в течение 6 месяцев до скрининга.
• Участвовал в клиническом испытании и получил лекарство или новое химическое вещество в течение 30 дней или 5 периодов полувыведения или удвоенной продолжительности биологического эффекта любого лекарства (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы текущего исследуемого лекарства. .
• Воздействие более четырех новых химических соединений в течение 12 месяцев до первого дня приема.
• Принимает запрещенные препараты. Подробный список запрещенных лекарств см. в Разделе 9.3. Обратите также внимание:
• Использование противодиабетических средств, отличных от перечисленных в Приложении № 7, является причиной для исключения, и субъектам не разрешается смывать неутвержденные противодиабетические препараты, чтобы претендовать на участие в этом исследовании.
• Субъекты должны отказаться от следующих лекарств в течение 7-дневного периода до первой дозы и должны отказаться от этих лекарств до выписки после последней дозы Периода 2 (Часть B) или Дня 15 (Часть C): все анти- - диабетические препараты, указанные во включении № 7, все статины, блокаторы всасывания жира, секвестранты желчных кислот. Фибраты необходимо вымыть за 14 дней до первой дозы.
• Витамины, растительные и пищевые добавки (включая зверобой) запрещены в течение 7 дней или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до приема первой дозы исследуемого препарата и до выписки.
• Не желает воздерживаться от
• Продукты, содержащие кофеин или ксантин, за 24 часа до приема дозы до приема последней дозы в период 5 (часть A), после приема последней дозы в период 2 (часть B) или с 7-го по 15-й день (часть C) .
• Употребление запрещенных наркотиков или никотинсодержащих продуктов
• Алкоголь в течение 24 часов до дозирования до приема последней дозы в период 5 (часть А), после приема последней дозы в период 2 (часть В) или с 7-го по 15-й дни (часть С).
• Употребление красного вина, севильских апельсинов, грейпфрута или грейпфрутового сока за 7 дней до первой дозы исследуемого препарата до сбора окончательных фармакокинетических образцов крови.
• История чувствительности к любому из исследуемых лекарств или их компонентов или история лекарственной или другой аллергии, которая, по мнению ответственного врача, является противопоказанием для их участия. Это включает чувствительность к гепарину или гепарин-индуцированную тромбоцитопению, если гепарин будет использоваться для поддержания проходимости катетера.
• Если участие в исследовании приведет к сдаче крови, превышающей примерно 500 мл в течение 56 дней.
• Субъект является ближайшим родственником участвующего исследователя, координатора исследования, сотрудника исследователя; или является сотрудником, проводящим исследование.
• Нежелание или неспособность следовать процедурам, изложенным в протоколе.
• Субъект психически или юридически недееспособен.