Tratamento da Leucemia Linfocítica Crônica

A leucemia linfocítica crônica (LLC) é uma leucemia adulta comum caracterizada pelo acúmulo extenso de linfócitos B CD5+CD23+ monoclonais relativamente maduros em órgãos linfóides, medula óssea e sangue periférico. As células LLC se acumulam devido à apoptose defeituosa, o que aumenta a sobrevida. A LLC é uma doença heterogênea. A quimioimunoterapia é a abordagem de linha de frente padrão para pacientes com menos de 65 anos com LLC, com a combinação de fludarabina, ciclofosfamida e rituximabe mais comumente usada. Alguns pacientes com LLC não respondem bem à quimioimunoterapia de rotina. Apesar dos recentes avanços no tratamento da LLC por meio da quimioimunoterapia moderna, a doença permanece incurável para a maioria dos pacientes, com exceção daqueles que têm a opção de transplante alogênico. No entanto, os tratamentos com quimioimunoterapia estão associados a toxicidades significativas e imunossupressão sustentada, e as taxas de mielossupressão e infecção são altas. Tais complicações são mais frequentes e mais graves em pacientes com mais de 65 anos devido à redução da reserva medular e presença de comorbidades. Como a LLC é uma doença de idosos, a identificação de terapias eficazes com melhores perfis de toxicidade é, portanto, uma alta prioridade, e as terapias direcionadas podem permitir atingir esse objetivo.

As células tumorais da LLC são altamente dependentes do microambiente onde as citocinas (por exemplo, CD40L, BAFF, IL-4, IL-6) e de contato (por exemplo, células do estroma) promovem a ativação e proliferação celular e também a resistência a reações espontâneas e mediadas por drogas apoptose. Muitos desses caminhos ativados por microambiente se fundem com TSPs exportados por XPO1. XPO1 é, portanto, um alvo molecular altamente atraente para explorar na LLC, porque afeta múltiplas vias de sinalização antitumoral e supressora de crescimento que estão desreguladas nesta doença.

Os investigadores, portanto, levantaram a hipótese de que um inibidor seletivo de XPO1 mostraria eficácia com um índice terapêutico aceitável na LLC e em outras doenças. De fato, a inibição de XPO1 em células normais (isto é, possuindo um genoma intacto) leva à interrupção transitória do ciclo celular sem citotoxicidade, seguida de rápida recuperação após a remoção do fármaco. Até o momento, os esforços para inibir clinicamente e farmacologicamente o XPO1 não tiveram sucesso devido aos efeitos fora do alvo. Um antagonista seletivo de XPO1 pode permitir o direcionamento dos eixos TSPs em células tumorais.