Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie

Chronische lymphatische Leukämie (CLL) ist eine häufige Leukämie bei Erwachsenen, die durch die ausgedehnte Akkumulation von monoklonalen, relativ reifen CD5+CD23+-B-Lymphozyten in lymphatischen Organen, Knochenmark und peripherem Blut gekennzeichnet ist. CLL-Zellen reichern sich aufgrund einer fehlerhaften Apoptose an, was das Überleben verlängert. CLL ist eine heterogene Erkrankung. Die Chemoimmuntherapie ist der Standardansatz an vorderster Front für Patienten unter 65 Jahren mit CLL, wobei die Kombination aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab am häufigsten verwendet wird. Einige CLL-Patienten sprechen nicht gut auf eine routinemäßige Chemoimmuntherapie an. Trotz der jüngsten Fortschritte bei der Behandlung von CLL durch den Einsatz moderner Chemoimmuntherapie bleibt die Krankheit für die meisten Patienten unheilbar, mit Ausnahme derjenigen, die die Möglichkeit einer allogenen Transplantation haben. Behandlungen mit Chemoimmuntherapie sind jedoch mit erheblichen Toxizitäten und anhaltender Immunsuppression verbunden, und die Raten von Myelosuppression und Infektionen sind hoch. Solche Komplikationen sind häufiger und schwerwiegender bei Patienten über 65 Jahren aufgrund der reduzierten Markreserve und des Vorhandenseins von Komorbiditäten. Da CLL eine Erkrankung älterer Menschen ist, hat die Identifizierung wirksamer Therapien mit besseren Toxizitätsprofilen daher eine hohe Priorität, und zielgerichtete Therapien können das Erreichen dieses Ziels ermöglichen.

CLL-Tumorzellen sind stark von der Mikroumgebung abhängig, in der Zytokine (z. B. CD40L, BAFF, IL-4, IL-6) und Kontakt (z. B. Stromazellen) die Zellaktivierung und -proliferation sowie die Resistenz gegen spontane und arzneimittelvermittelte fördern Apoptose. Viele dieser Mikroumgebungs-aktivierten Wege verschmelzen mit TSPs, die von XPO1 exportiert werden. XPO1 ist daher ein äußerst attraktives molekulares Ziel für die Erforschung von CLL, da es mehrere Antitumor- und wachstumsunterdrückende Signalwege beeinflusst, die bei dieser Krankheit fehlreguliert sind.

Die Forscher stellten daher die Hypothese auf, dass ein selektiver XPO1-Hemmer Wirksamkeit mit einem akzeptablen therapeutischen Index bei CLL und anderen Krankheiten zeigen würde. Tatsächlich führt die XPO1-Hemmung in normalen Zellen (dh die ein intaktes Genom besitzen) zu einem vorübergehenden Stillstand des Zellzyklus ohne Zytotoxizität, gefolgt von einer schnellen Erholung, nachdem das Medikament entfernt wurde. Bisherige Bemühungen, XPO1 klinisch pharmakologisch zu hemmen, waren aufgrund von Off-Target-Effekten erfolglos. Ein selektiver XPO1-Antagonist kann ein Targeting der TSP-Achsen in Tumorzellen ermöglichen.