Лечение хронического лимфоцитарного лейкоза

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) является распространенным лейкозом взрослых, характеризующимся обширным накоплением моноклональных, относительно зрелых CD5+CD23+ В-лимфоцитов в лимфоидных органах, костном мозге и периферической крови. Клетки CLL накапливаются из-за дефектного апоптоза, что увеличивает выживаемость. ХЛЛ — гетерогенное заболевание. Химиоиммунотерапия является стандартным подходом первой линии для пациентов моложе 65 лет с ХЛЛ, при этом наиболее часто используется комбинация флударабина, циклофосфамида и ритуксимаба. Некоторые пациенты с ХЛЛ плохо реагируют на рутинную химиоиммунотерапию. Несмотря на недавние успехи в лечении ХЛЛ с помощью современной химиоиммунотерапии, заболевание остается неизлечимым для большинства пациентов, за исключением тех, у кого есть возможность аллогенной трансплантации. Однако лечение химиоиммунотерапией связано со значительной токсичностью и устойчивой иммуносупрессией, а частота миелосупрессии и инфекции высока. Такие осложнения более часты и тяжелее у пациентов старше 65 лет из-за снижения резерва костного мозга и наличия сопутствующих заболеваний. Поскольку ХЛЛ является болезнью пожилых людей, определение эффективных методов лечения с лучшими профилями токсичности является первоочередной задачей, и таргетные методы лечения могут позволить достичь этой цели.

Опухолевые клетки ХЛЛ в значительной степени зависят от микроокружения, где цитокины (например, CD40L, BAFF, IL-4, IL-6) и контактные (например, стромальные клетки) способствуют активации и пролиферации клеток, а также устойчивости к спонтанному и лекарственно-опосредованному апоптоз. Многие из этих активируемых микроокружением путей сливаются с TSP, экспортируемыми XPO1. Таким образом, XPO1 является очень привлекательной молекулярной мишенью для изучения при ХЛЛ, поскольку он воздействует на множественные противоопухолевые и подавляющие рост сигнальные пути, которые при этом заболевании не регулируются.

Поэтому исследователи предположили, что селективный ингибитор XPO1 будет демонстрировать эффективность с приемлемым терапевтическим индексом при ХЛЛ и других заболеваниях. Действительно, ингибирование XPO1 в нормальных клетках (т.е. обладающих интактным геномом) приводит к временной остановке клеточного цикла без цитотоксичности с последующим быстрым восстановлением после удаления препарата. На сегодняшний день попытки клинически фармакологически ингибировать XPO1 не увенчались успехом из-за нецелевых эффектов. Селективный антагонист XPO1 может обеспечивать нацеливание на оси TSP в опухолевых клетках.