Kroonisen lymfosyyttisen leukemian hoito

Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL) on yleinen aikuisten leukemia, jolle on tunnusomaista monoklonaalisten, suhteellisen kypsien CD5+CD23+ B-lymfosyyttien laaja kertyminen imusolmukkeisiin, luuytimeen ja perifeeriseen vereen. CLL-solut kerääntyvät viallisen apoptoosin vuoksi, mikä pidentää eloonjäämistä. CLL on heterogeeninen sairaus. Kemoimmunoterapia on standardi etulinjan lähestymistapa alle 65-vuotiaille CLL-potilaille, ja yleisimmin käytetään fludarabiinin, syklofosfamidin ja rituksimabin yhdistelmää. Jotkut CLL-potilaat eivät reagoi hyvin rutiininomaiseen kemoimmunoterapiaan. Huolimatta viimeaikaisista edistysaskeleista CLL:n hoidossa nykyaikaisen kemoimmunoterapian avulla, sairaus on edelleen parantumaton useimmille potilaille lukuun ottamatta niitä, joilla on mahdollisuus allogeeniseen siirtoon. Kemoimmunoterapiahoitoihin liittyy kuitenkin merkittäviä toksisuuksia ja jatkuvaa immunosuppressiota, ja myelosuppression ja infektioiden määrä on korkea. Tällaiset komplikaatiot ovat yleisempiä ja vakavampia yli 65-vuotiailla potilailla heikentyneen luuydinreservin ja muiden sairauksien vuoksi. Koska CLL on vanhusten sairaus, tehokkaiden hoitojen, joilla on paremmat toksisuusprofiilit, tunnistaminen on näin ollen ensiarvoisen tärkeää, ja kohdennetut hoidot voivat mahdollistaa tämän tavoitteen saavuttamisen.

CLL-kasvainsolut ovat erittäin riippuvaisia ​​mikroympäristöstä, jossa sytokiinit (esim. CD40L, BAFF, IL-4, IL-6) ja kontakti (esim. stroomasolut) edistävät solujen aktivaatiota ja proliferaatiota sekä myös vastustuskykyä spontaaneja ja lääkevälitteisiä vastaan. apoptoosi. Monet näistä mikroympäristön aktivoimista reiteistä sulautuvat XPO1:n viemiin TSP:ihin. XPO1 on siksi erittäin houkutteleva molekyylikohde tutkittavaksi CLL:ssä, koska se vaikuttaa useisiin antituumori- ja kasvua suppressoiviin signalointireitteihin, jotka ovat säätelemättömät tässä taudissa.

Siksi tutkijat olettivat, että selektiivinen XPO1-inhibiittori osoittaisi tehokkuutta hyväksyttävällä terapeuttisella indeksillä CLL:ssä ja muissa sairauksissa. Todellakin, XPO1:n esto normaaleissa soluissa (eli, joilla on ehjä genomi) johtaa ohimenevään solusyklin pysähtymiseen ilman sytotoksisuutta, jota seuraa nopea toipuminen lääkkeen poistamisen jälkeen. Tähän mennessä yritykset XPO1:n kliiniseen farmakologiseen estämiseen ovat olleet epäonnistuneita kohteen ulkopuolisten vaikutusten vuoksi. Selektiivinen XP01-antagonisti voi mahdollistaa TSP-akseleiden kohdistamisen kasvainsoluissa.