Ensaio estratificado de leucotrieno A4 hidrolase de corticosteróides adjuvantes para adultos não infectados pelo HIV com meningite tuberculosa

Existe uma hipótese antiga de que a morte por TBM resulta de uma resposta inflamatória intracerebral excessiva. O corolário desta hipótese tem sido que o tratamento anti-inflamatório adjuvante com corticosteróides (p. dexametasona) melhora a sobrevida, o que foi demonstrado em indivíduos predominantemente não infectados pelo HIV em um pequeno número de estudos. No entanto, como os corticosteróides melhoram a sobrevida, e se o fazem em todos os pacientes, permanece incerto e é o foco do estudo LAST ACT.

A dexametasona adjuvante pode melhorar os resultados da TBM, controlando a resposta inflamatória intracerebral precoce, reduzindo o edema cerebral e a pressão intracraniana, e pode prevenir as complicações potencialmente fatais de hidrocefalia, infarto e formação de tuberculoma. Apesar do estudo cuidadoso de todos os participantes inscritos no último estudo de dexametasona realizado no Vietnã, não foi encontrado um efeito antiinflamatório relacionado ao resultado. Uma explicação para essas descobertas intrigantes só surgiu após a descoberta subsequente de que uma variante do promotor funcional comum (transição C/T) no gene que codifica a leucotrieno A4 hidrolase (LTA4H), que determina o equilíbrio de eicosanóides pró e anti-inflamatórios, apareceu prever o fenótipo inflamatório pré-tratamento e a resposta à dexametasona em participantes não infectados pelo HIV.

Em um estudo retrospectivo, analisando adultos vietnamitas não infectados pelo HIV com TBM inscritos no estudo randomizado controlado anterior de dexametasona adjuvante, os investigadores descobriram que o benefício de sobrevida da dexametasona era restrito aos pacientes hiperinflamatórios com genótipo LTA4H TT, com possíveis danos sugeridos nos pacientes hipoinflamatórios com genótipo CC. Esses achados preliminares sugeriram que o genótipo LTA4H pode ser um determinante crítico da inflamação e, consequentemente, da resposta adjunta ao tratamento anti-inflamatório.

Recentemente, os investigadores ampliaram essas observações originais em uma nova coorte de 786 adultos vietnamitas com TBM prospectivamente caracterizados, todos os quais receberam corticosteróides. Nesta nova coorte, os investigadores descobriram que o genótipo LTA4H influencia a sobrevivência de pacientes não infectados pelo HIV, mas não daqueles infectados pelo HIV em pacientes recebendo dexametasona. Os pacientes com genótipo TT tiveram uma probabilidade significativamente maior de sobreviver do que os pacientes com genótipo CC, tanto na análise univariada quanto na multivariada, o que confirma os achados anteriores.

Os investigadores agora têm dois estudos independentes que sugerem que o LTA4H influencia o fenótipo inflamatório pré-tratamento em adultos vietnamitas não infectados pelo HIV e a sobrevida induzida por dexametasona. Os investigadores agora querem realizar um ECR que define a prática e aborda a hipótese de que em adultos não infectados pelo HIV com TBM, o genótipo LTA4H pode ser usado para selecionar aqueles com maior probabilidade de se beneficiar da dexametasona.

Os dados sugerem fortemente que pacientes com genótipo LTA4H TT "hiperinflamatório" com TBM se beneficiam da dexametasona. Portanto, esses pacientes serão inscritos no estudo e acompanhados por 12 meses, mas receberão dexametasona aberta nas primeiras 6 a 8 semanas de tratamento antituberculose.

Os dados apóiam a hipótese de que a dexametasona adjuvante não beneficia e pode causar danos quando administrada a adultos vietnamitas LTA4H CT ou genótipo CC com TBM. Portanto, os participantes com esses dois genótipos serão randomizados para receber 6-8 semanas de placebo ou dexametasona, além de medicamentos antituberculose.

O objetivo principal é determinar se o genótipo LTA4H, definido na randomização, determina a eficácia clínica da dexametasona quando adicionada às primeiras 6-8 semanas de tratamento antituberculose de TBM. Ao fazer essa avaliação, os investigadores não apenas determinam se a dexametasona aumenta a sobrevida e reduz a incidência de novos eventos neurológicos (o objetivo primário), mas também se reduz a incapacidade avaliada pelo escore de Rankin modificado 12 meses após o início do tratamento. O endpoint primário é morte ou novo evento neurológico (definido como uma queda no escore de coma de Glasgow em ≥2 pontos por ≥2 dias a partir do escore de coma de Glasgow mais alto registrado anteriormente (incluindo linha de base) ou o início de qualquer um dos seguintes eventos adversos clínicos: sintomas cerebelares, sinais neurológicos focais ou novo início de convulsões) durante 12 meses a partir da randomização.

O objetivo secundário é investigar estratégias alternativas de tratamento em um subconjunto de pacientes que desenvolvem lesão hepática induzida por drogas que permitirão a continuação segura da terapia com rifampicina e isoniazida sempre que possível. Os investigadores realizarão uma comparação aberta e aleatória de três estratégias de manejo com o objetivo de demonstrar qual estratégia resulta na menor interrupção no tratamento de R e H. Todos os pacientes inscritos no estudo serão elegíveis para participar deste estudo, com exceção daqueles com tuberculose causada por M. tuberculosis resistente à isoniazida ou MDR. O consentimento será solicitado na inscrição, com uma opção dada aos pacientes para se inscreverem no estudo principal, mas não no 'estudo de estratégia de lesão hepática induzida por drogas'.

Os pacientes elegíveis serão randomizados para uma das três estratégias:

1. Observar: medir transaminases, bilirrubina e INR a cada 3 dias; não troque/interrompa os medicamentos antituberculose, a menos que as transaminases subam para ≥10x o normal, ou a bilirrubina total aumente >2,0mg/dl (>34 µmol/L), ou INR >1,5 ou os sintomas de hepatite piorem (náuseas, vômitos, dor abdominal ), caso em que vá para a Estratégia 3.
2. Pare a pirazinamida (Z) sozinha. Observar, medindo transaminases, bilirrubina e INR a cada 3 dias. Se as transaminases não caírem para < 5x LSN no dia 5, ou a bilirrubina total subir >2,0mg/dl (>34 µmol/L), ou INR >1,5 ou os sintomas de hepatite piorarem a qualquer momento (náuseas, vômitos, dor abdominal) , vá para a Estratégia 3.
3. Padrão de tratamento atual (as diretrizes atuais do CDC dos EUA): interromper rifampicina (R), isoniazida (H) e Z imediatamente e adicionar levofloxacina e um aminoglicosídeo ao etambutol. Reiniciar R (na dose completa) quando as transaminases estiverem <2X LSN e sem sintomas de hepatite. Se não houver aumento nas transaminases após 7 dias, adicione isoniazida (na dose total) e interrompa o uso de levofloxacino e aminoglicosídeo. Se as transaminases permanecerem normais na dose completa R e H, Z foi a causa provável e não deve ser reiniciado e a duração do tratamento deve ser estendida para ≥12 meses. Se as transaminases subirem ≥ 5x LSN, ou ≥3x LSN com sintomas, a qualquer momento após a reintrodução de R e/ou H, o médico deve interromper R e/ou H (dependendo de qual foi associado ao aumento das transaminases). Se nem R nem H puderem ser usados, trate com levofloxacino, um aminoglicosídeo e etambutol. Se R pode ser usado, mas não H, trate com R, levofloxacino e etambutol. Se H pode ser usado, mas não R, trate com H, levofloxacino e etambutol.

O endpoint primário é a proporção de tempo nos 60 dias após a randomização durante o qual nem rifampicina nem isoniazida são administrados (ou o indivíduo está morto). Por exemplo, se a RH for interrompida por 18 dias e o participante falecer 48 dias após a randomização, o endpoint será de 50% [(18+(60-48))/60]. A rifampicina e a isoniazida são consideradas drogas críticas no tratamento inicial da TBM; a incapacidade de usar esses agentes (seja por resistência bacteriana ou intolerância do paciente) está associada a resultados ruins. Espera-se que a grande maioria das interrupções seja inferior a um mês para a estratégia 3 (padrão de atendimento), mas como as estratégias de gerenciamento 1 e 2 atrasam o ponto temporal da interrupção, foi escolhido um limite mais longo de 60 dias.