Essai stratifié de leucotriène A4 hydrolase sur les corticostéroïdes d'appoint pour les adultes non infectés par le VIH atteints de méningite tuberculeuse

Il existe une hypothèse de longue date selon laquelle la mort par TBM résulte d'une réponse inflammatoire intracérébrale excessive. Le corollaire de cette hypothèse a été qu'un traitement anti-inflammatoire d'appoint avec des corticoïdes (par ex. la dexaméthasone) améliore la survie, ce qui a été démontré chez des individus majoritairement non infectés par le VIH dans un petit nombre d'essais. Pourtant, la façon dont les corticostéroïdes améliorent la survie, et s'ils le font chez tous les patients, reste incertaine et est au centre de l'essai LAST ACT.

La dexaméthasone d'appoint pourrait améliorer les résultats de la TBM en contrôlant la réponse inflammatoire intracérébrale précoce, en réduisant l'œdème cérébral et la pression intracrânienne, et elle pourrait prévenir les complications potentiellement mortelles de l'hydrocéphalie, de l'infarctus et de la formation de tuberculome. Malgré l'étude minutieuse de tous les participants inscrits au dernier essai sur la dexaméthasone mené au Vietnam, aucun effet anti-inflammatoire lié au résultat n'a été trouvé. Une explication de ces découvertes déroutantes n'a été donnée qu'après la découverte ultérieure qu'une variante de promoteur fonctionnel commun (transition C/T) dans le gène codant pour la leucotriène A4 hydrolase (LTA4H), qui détermine l'équilibre des eicosanoïdes pro- et anti-inflammatoires, est apparue. prédire le phénotype inflammatoire avant le traitement et la réponse à la dexaméthasone chez les participants non infectés par le VIH.

Dans une étude rétrospective, analysant des adultes vietnamiens non infectés par le VIH atteints de TBM inscrits dans l'essai contrôlé randomisé antérieur sur la dexaméthasone d'appoint, les chercheurs ont découvert que le bénéfice de survie de la dexaméthasone était limité aux patients hyper-inflammatoires de génotype LTA4H TT, avec un préjudice possible suggéré chez les patients hypo-inflammatoires de génotype CC. Ces résultats préliminaires suggèrent que le génotype LTA4H pourrait être un déterminant critique de l'inflammation et par conséquent de la réponse au traitement anti-inflammatoire d'appoint.

Récemment, les chercheurs ont étendu ces observations originales à une nouvelle cohorte de 786 adultes vietnamiens caractérisés prospectivement avec TBM, qui ont tous reçu des corticostéroïdes. Dans cette nouvelle cohorte, les chercheurs ont découvert que le génotype LTA4H influence la survie des patients non infectés par le VIH, mais pas ceux infectés par le VIH chez les patients recevant de la dexaméthasone. Les patients de génotype TT étaient significativement plus susceptibles de survivre que les patients de génotype CC selon les analyses univariées et multivariées, ce qui confirme les résultats précédents.

Les chercheurs ont maintenant deux études indépendantes qui suggèrent que le LTA4H influence le phénotype inflammatoire avant le traitement chez les adultes vietnamiens non infectés par le VIH et la survie induite par la dexaméthasone. Les enquêteurs veulent maintenant mener un ECR définissant la pratique qui aborde l'hypothèse selon laquelle, chez les adultes non infectés par le VIH atteints de TBM, le génotype LTA4H peut être utilisé pour sélectionner les personnes les plus susceptibles de bénéficier de la dexaméthasone.

Les données suggèrent fortement que les patients de génotype LTA4H TT "hyperinflammatoires" avec TBM bénéficient de la dexaméthasone. Par conséquent, ces patients seront inscrits à l'essai et suivis pendant 12 mois mais recevront de la dexaméthasone en ouvert pendant les 6 à 8 premières semaines de traitement antituberculeux.

Les données étayent l'hypothèse selon laquelle la dexaméthasone d'appoint n'est pas bénéfique et peut être nocive lorsqu'elle est administrée à des adultes vietnamiens de génotype LTA4H CT ou CC atteints de TBM. Par conséquent, les participants avec ces deux génotypes seront randomisés pour recevoir 6 à 8 semaines de placebo ou de dexaméthasone en plus des médicaments antituberculeux.

L'objectif principal est de déterminer si le génotype LTA4H, défini lors de la randomisation, détermine l'efficacité clinique de la dexaméthasone lorsqu'elle est ajoutée aux 6 à 8 premières semaines de traitement antituberculeux de la MTB. En procédant à cette évaluation, les investigateurs déterminent non seulement si la dexaméthasone augmente la survie et réduit l'incidence de nouveaux événements neurologiques (critère principal), mais également si elle réduit l'invalidité évaluée par le score de Rankin modifié 12 mois après le début du traitement. Le critère d'évaluation principal est le décès ou un nouvel événement neurologique (défini comme une baisse du score de coma de Glasgow de ≥ 2 points pendant ≥ 2 jours par rapport au score de coma de Glasgow le plus élevé précédemment enregistré (y compris au départ) ou l'apparition de l'un des événements indésirables cliniques suivants : symptômes cérébelleux, signes neurologiques focaux ou nouvelle apparition de crises) pendant 12 mois à compter de la randomisation.

L'objectif secondaire est d'étudier des stratégies de gestion alternatives dans un sous-ensemble de patients qui développent des lésions hépatiques d'origine médicamenteuse qui permettront la poursuite en toute sécurité du traitement à la rifampicine et à l'isoniazide dans la mesure du possible. Les chercheurs effectueront une comparaison ouverte et randomisée de trois stratégies de prise en charge dans le but de démontrer quelle stratégie entraîne le moins d'interruption du traitement R et H. Tous les patients inscrits à l'essai seront éligibles pour participer à cette étude, à l'exception de ceux connus pour avoir une TBM causée par M. tuberculosis résistant à l'isoniazide ou MDR. Le consentement sera demandé lors de l'inscription, avec une option donnée aux patients de s'inscrire à l'étude principale, mais pas à «l'étude de stratégie sur les lésions hépatiques d'origine médicamenteuse».

Les patients éligibles seront randomisés dans l'une des trois stratégies :

1. Observer : mesurer les transaminases, la bilirubine et l'INR tous les 3 jours ; ne pas modifier/arrêter les médicaments antituberculeux à moins que les transaminases n'atteignent ≥ 10 fois la normale, ou que la bilirubine totale n'augmente > 2,0 mg/dl (> 34 µmol/L), ou que l'INR > 1,5 ou que les symptômes de l'hépatite ne s'aggravent (nausées, vomissements, douleurs abdominales ), auquel cas passez à la stratégie 3.
2. Arrêtez le pyrazinamide (Z) seul. Observer, mesurer les transaminases, la bilirubine et l'INR tous les 3 jours. Si les transaminases ne chutent pas à < 5x LSN au jour 5, ou si la bilirubine totale augmente > 2,0 mg/dl (> 34 µmol/L), ou INR > 1,5 ou si les symptômes de l'hépatite s'aggravent à tout moment (nausées, vomissements, douleurs abdominales) , passez à la Stratégie 3.
3. Norme de soins actuelle (les directives actuelles du CDC des États-Unis) : arrêtez immédiatement la rifampicine (R), l'isoniazide (H) et le Z et ajoutez de la lévofloxacine et un aminoglycoside à l'éthambutol. Redémarrez R (à pleine dose) une fois que les transaminases sont < 2 X LSN et qu'il n'y a plus de symptômes d'hépatite. S'il n'y a pas d'augmentation des transaminases après 7 jours, ajouter l'isoniazide (à pleine dose) et arrêter la lévofloxacine et l'aminoglycoside. Si les transaminases restent normales à pleine dose R et H, Z était la cause probable et il ne doit pas être redémarré et la durée du traitement doit être prolongée à ≥ 12 mois. Si les transaminases augmentent ≥ 5x LSN, ou ≥ 3x LSN avec des symptômes, à tout moment après la réintroduction de R et/ou H, le médecin doit arrêter R et/ou H (selon ce qui a été associé à l'augmentation des transaminases). Si ni R ni H ne peuvent être utilisés, traiter avec de la lévofloxacine, un aminoglycoside et de l'éthambutol. Si R peut être utilisé, mais pas H, traiter avec R, lévofloxacine et éthambutol. Si H peut être utilisé, mais pas R, traiter avec H, lévofloxacine et éthambutol.

Le critère de jugement principal est la proportion de temps dans les 60 jours suivant la randomisation pendant laquelle ni rifampicine ni isoniazide ne sont administrés (ou le sujet est décédé). Par exemple, si la RH est interrompue pendant 18 jours et que le participant décède 48 jours après la randomisation, le point final sera de 50 % [(18+(60-48))/60]. La rifampicine et l'isoniazide sont considérés comme des médicaments essentiels dans le traitement précoce de la MTB ; l'incapacité d'utiliser ces agents (soit par résistance bactérienne, soit par intolérance du patient) est associée à de mauvais résultats. La grande majorité des interruptions devraient être inférieures à un mois pour la stratégie 3 (norme de soins), mais comme les stratégies de gestion 1 et 2 retardent le moment de l'interruption, un délai plus long de 60 jours a été choisi.