結核性髄膜炎の HIV 非感染成人に対する補助的コルチコステロイドのロイコトリエン A4 加水分解酵素の層別化試験

TBM による死亡は、過剰な脳内炎症反応に起因するという長年の仮説があります。 この仮説の当然の帰結は、コルチコステロイドによる補助的な抗炎症治療（例えば、 デキサメタゾン) は生存率を改善します。これは少数の試験で主に HIV に感染していない個人で実証されています。 しかし、コルチコステロイドがどのように生存率を改善するか、またすべての患者で改善するかどうかは不明のままであり、LAST ACT 試験の焦点となっています。

補助的なデキサメタゾンは、初期の脳内炎症反応を制御し、脳浮腫と頭蓋内圧を軽減することにより、TBM の転帰を改善する可能性があり、水頭症、梗塞、結核形成の潜在的に生命を脅かす合併症を予防する可能性があります。 ベトナムで実施された最後のデキサメタゾン試験に登録されたすべての参加者の慎重な研究にもかかわらず、結果に関連する抗炎症効果は見つかりませんでした. これらの不可解な発見の説明は、炎症誘発性および抗炎症性エイコサノイドのバランスを決定するロイコトリエン A4 加水分解酵素 (LTA4H) をコードする遺伝子に共通の機能的プロモーター変異体 (C/T 遷移) が出現したというその後の発見によって初めて明らかになりました。 HIVに感染していない参加者の治療前の炎症性表現型とデキサメタゾンへの反応を予測する。

レトロスペクティブな研究で、TBM を有する HIV に感染していないベトナムの成人を分析し、デキサメタゾン補助療法の以前のランダム化比較試験に登録したところ、研究者らは、デキサメタゾンの生存利益は、過炎症性 LTA4H TT 遺伝子型の患者に限定され、害の可能性が示唆されていることを発見しました。低炎症性CC遺伝子型患者において。 これらの予備的発見は、LTA4H遺伝子型が炎症の重要な決定因子であり、その結果、補助的な抗炎症治療反応の決定因子である可能性があることを示唆しています。

最近、研究者はこれらの元の観察結果を、将来的に特徴付けられた TBM のベトナム人成人 786 人の新しいコホートで拡張し、全員がコルチコステロイドを投与されました。 この新しいコホートで、研究者らは、LTA4H 遺伝子型が HIV に感染していない患者の生存に影響を与えるが、デキサメタゾンを投与されている患者の HIV に感染した患者には影響しないことを発見しました。 単変量解析と多変量解析の両方で、TT 遺伝子型の患者は CC 遺伝子型の患者よりも生存する可能性が有意に高く、これは以前の調査結果を裏付けています。

研究者は現在、LTA4HがHIVに感染していないベトナム人成人の治療前の炎症性表現型とデキサメタゾン誘発生存に影響を与えることを示唆する2つの独立した研究を行っています。 研究者は現在、HIVに感染していないTBMの成人において、LTA4H遺伝子型を使用してデキサメタゾンの恩恵を受ける可能性が最も高い人を選択できるという仮説に対処する、実践を定義するRCTを実施したいと考えています.

このデータは、TBM を有する「過炎症性」LTA4H TT 遺伝子型患者がデキサメタゾンの恩恵を受けることを強く示唆しています。 したがって、これらの患者は試験に登録され、12 か月間追跡調査されますが、抗結核治療の最初の 6 ～ 8 週間は非盲検デキサメタゾンが投与されます。

このデータは、LTA4H CT または CC 遺伝子型のベトナム人 TBM 患者にデキサメタゾンを補助的に投与しても効果がなく、害を及ぼす可能性があるという仮説を支持しています。 したがって、これら 2 つの遺伝子型を持つ参加者は、抗結核薬に加えて、6 ～ 8 週間のプラセボまたはデキサメタゾンを受けるように無作為化されます。

主な目的は、無作為化で定義された LTA4H 遺伝子型が、TBM の抗結核治療の最初の 6 ～ 8 週間に追加された場合のデキサメタゾンの臨床的有効性を決定するかどうかを判断することです。 この評価を行う際、治験責任医師は、デキサメタゾンが生存率を高め、新たな神経学的イベントの発生率を低下させるかどうか (主要評価項目) だけでなく、治療開始から 12 か月後の修正ランキン スコアによって評価される障害を軽減するかどうかも判断します。 主要エンドポイントは、死亡または新たな神経学的イベント（以前に記録されたグラスゴー昏睡スコアの最高値（ベースラインを含む）から 2 日以上にわたってグラスゴー昏睡スコアが 2 ポイント以上低下すること、または以下のいずれかの臨床的有害事象の発症と定義される）です。無作為化から 12 か月間、小脳症状、局所神経学的徴候、または発作の新たな発症）。

二次的な目的は、可能な限りリファンピシンとイソニアジド療法の安全な継続を可能にする、薬物誘発性肝障害を発症した患者のサブセットにおける代替管理戦略を調査することです。 研究者は、どの戦略が R および H 治療の中断を最小限に抑えるかを実証する目的で、3 つの管理戦略のオープンで無作為化された比較を行います。 試験に登録されたすべての患者は、イソニアジド耐性または MDR 結核菌によって引き起こされた TBM を有することが知られている患者を除き、この試験に参加する資格があります。 登録時に同意が求められ、患者には主な研究に登録するオプションが与えられますが、「薬物誘発性肝障害戦略研究」には登録されません。

適格な患者は、次の 3 つの戦略のいずれかに無作為に割り付けられます。

1. 観察: トランスアミナーゼ、ビリルビン、および INR を 3 日ごとに測定します。トランスアミナーゼが正常の 10 倍以上に上昇するか、総ビリルビンが 2.0mg/dl (>34 µmol/L) を超えるか、INR が 1.5 を超えるか、または肝炎の症状が悪化 (吐き気、嘔吐、腹痛) しない限り、抗結核薬を変更/中止しないでください。 )、その場合は戦略 3 に進みます。
2. ピラジナミド (Z) を単独で停止します。 観察し、トランスアミナーゼ、ビリルビン、および INR を 3 日ごとに測定します。 トランスアミナーゼが 5 日目までに ULN の 5 倍未満に下がらない場合、または総ビリルビンが 2.0mg/dl (>34 µmol/L) を超えて上昇する場合、または INR が 1.5 を超える場合、またはいつでも肝炎の症状が悪化する場合 (吐き気、嘔吐、腹痛) 、戦略 3 に進みます。
3. 現在の標準治療 (現在の米国 CDC ガイドライン): リファンピシン (R)、イソニアジド (H)、および Z を直ちに中止し、エタンブトールにレボフロキサシンとアミノグリコシドを追加します。 トランスアミナーゼが ULN の 2 倍未満で、肝炎の症状がなくなったら、R を (最大用量で) 再開します。 7 日後にトランスアミナーゼの増加が見られない場合は、イソニアジドを追加し (全量)、レボフロキサシンとアミノグリコシドを中止します。 トランスアミナーゼが R および H の全用量で正常なままである場合、Z が原因である可能性が高く、再開すべきではなく、治療期間を 12 か月以上に延長する必要があります。 トランスアミナーゼが ULN の 5 倍以上、または症状を伴って ULN の 3 倍以上上昇する場合、R および/または H の再導入後いつでも、医師は R および/または H を停止する必要があります (どちらがトランスアミナーゼの上昇に関連していたかに応じて)。 R も H も使用できない場合は、レボフロキサシン、アミノグリコシドおよびエタンブトールで治療します。 R は使用できるが H は使用できない場合は、R、レボフロキサシン、およびエタンブトールで治療します。 H は使用できるが R は使用できない場合は、H、レボフロキサシン、およびエタンブトールで治療します。

主要評価項目は、無作為化後の 60 日間で、リファンピシンもイソニアジドも投与されなかった (または被験者が死亡した) 時間の割合です。 たとえば、RH が 18 日間中断され、無作為化の 48 日後に参加者が死亡した場合、エンドポイントは 50% [(18+(60-48))/60] になります。 リファンピシンとイソニアジドは、初期のTBM治療において重要な薬剤と考えられています。これらの薬剤を（細菌耐性または患者の不耐性による）使用できないことは、予後不良と関連しています。 中断の大部分は、戦略 3 (標準治療) では 1 か月未満であると予想されますが、管理戦略 1 と 2 は中断の時点を遅らせるため、60 日の長いカットオフが選択されました。