Leukotrién A4 hidroláz rétegzett kiegészítő kortikoszteroidok vizsgálata HIV-fertőzetlen, tuberkulózisos agyhártyagyulladásban szenvedő felnőtteknél

Régóta fennáll az a hipotézis, hogy a TBM okozta halál túlzott intracerebrális gyulladásos válasz következménye. Ennek a hipotézisnek a következménye az volt, hogy a kortikoszteroidokkal végzett kiegészítő gyulladáscsökkentő kezelés (pl. dexametazon) javítja a túlélést, amit túlnyomórészt HIV-fertőzött egyéneknél kis számú kísérletben igazoltak. Az azonban továbbra is bizonytalan, hogy a kortikoszteroidok hogyan javítják a túlélést, és hogy minden betegnél ezt teszik-e, és ez a LAST ACT vizsgálat középpontjában áll.

A kiegészítő dexametazon javíthatja a TBM kimenetelét azáltal, hogy szabályozza a korai intracerebrális gyulladásos választ, csökkenti az agyödémát és a koponyán belüli nyomást, valamint megelőzheti a potenciálisan életveszélyes szövődményeket, mint a hydrocephalus, az infarktus és a tuberkulóma kialakulása. Annak ellenére, hogy a legutóbbi Vietnamban végzett dexametazon-vizsgálatban részt vevő összes résztvevőt alaposan megvizsgálták, nem találtak gyulladáscsökkentő hatást az eredménnyel kapcsolatban. Ezekre a rejtélyes megállapításokra csak azután lehetett magyarázatot találni, amikor felfedezték, hogy a leukotrién A4 hidrolázt (LTA4H) kódoló génben megjelent egy közös funkcionális promoter variáns (C/T átmenet), amely meghatározza a pro- és gyulladásgátló eikozanoidok egyensúlyát. a kezelés előtti gyulladásos fenotípus és a dexametazonra adott válasz előrejelzése HIV-fertőzött résztvevőknél.

Egy retrospektív vizsgálatban, amelyben HIV-fertőzött, TBM-ben szenvedő vietnami felnőtteket elemeztek, akiket bevontak a dexametazon kiegészítéssel végzett korábbi, randomizált, kontrollos vizsgálatba, a kutatók azt találták, hogy a dexametazon túlélési előnye a hipergyulladásos LTA4H TT genotípusú betegekre korlátozódik, és lehetséges károsodás is feltételezhető. gyulladásos CC-genotípusú betegekben. Ezek az előzetes eredmények arra utalnak, hogy az LTA4H genotípus a gyulladás és ennek következtében a kiegészítő gyulladáscsökkentő kezelési válasz kritikus meghatározója lehet.

A közelmúltban a kutatók kiterjesztették ezeket az eredeti megfigyeléseket egy új, 786 TBM-ben szenvedő vietnami felnőttből álló csoportba, akik mindegyike kortikoszteroidot kapott. Ebben az új kohorszban a kutatók azt találták, hogy az LTA4H genotípus befolyásolja a HIV-vel nem fertőzött betegek túlélését, a dexametazont kapó betegeknél azonban nem. A TT-genotípusú betegek szignifikánsan nagyobb valószínűséggel éltek túl, mint a CC-genotípusú betegek mind egyváltozós, mind többváltozós elemzés alapján, ami megerősíti a korábbi eredményeket.

A kutatóknak két független tanulmányuk van, amelyek azt sugallják, hogy az LTA4H befolyásolja a kezelés előtti gyulladásos fenotípust HIV-fertőzött vietnami felnőtteknél és a dexametazon által kiváltott túlélést. A kutatók most egy gyakorlatot meghatározó RCT-t szeretnének végezni, amely azzal a hipotézissel foglalkozik, hogy a HIV-vel nem fertőzött, TBM-ben szenvedő felnőtteknél az LTA4H genotípus felhasználható azoknak a kiválasztására, akik a legnagyobb valószínűséggel részesülnek a dexametazonból.

Az adatok erősen azt sugallják, hogy a TBM-ben szenvedő „hipergyulladásos” LTA4H TT genotípusú betegek számára előnyös a dexametazon. Ezért ezeket a betegeket bevonják a vizsgálatba, és 12 hónapig követik őket, de a tuberkulózis elleni kezelés első 6-8 hetében nyílt elrendezésű dexametazont kapnak.

Az adatok alátámasztják azt a hipotézist, hogy az adjuváns dexametazon nem előnyös, és ártalmas is lehet, ha LTA4H CT vagy CC genotípusú vietnami felnőtt TBM-ben szenvedő betegeknek adják. Ezért az ezzel a két genotípussal rendelkező résztvevőket randomizálják, hogy 6-8 hétig placebót vagy dexametazont kapjanak a tuberkulózis elleni szerek mellett.

Az elsődleges cél annak meghatározása, hogy a randomizáció során meghatározott LTA4H genotípus meghatározza-e a dexametazon klinikai hatékonyságát, ha hozzáadjuk a TBM tuberkulózis elleni kezelésének első 6-8 hetében. Az értékelés során a vizsgálók nemcsak azt határozzák meg, hogy a dexametazon növeli-e a túlélést és csökkenti-e az új neurológiai események előfordulását (az elsődleges végpont), hanem azt is, hogy a kezelés megkezdése után 12 hónappal csökkenti-e a módosított Rankin-pontszám alapján értékelt rokkantságot. Az elsődleges végpont a halál vagy új neurológiai esemény (amely a Glasgow-kóma pontszámának ≥2 ponttal történő csökkenése ≥2 napig a korábban rögzített legmagasabb Glasgow-kóma pontszámhoz képest (beleértve a kiindulási értéket), vagy a következő klinikai nemkívánatos események bármelyikének megjelenése: kisagyi tünetek, gócos neurológiai tünetek vagy újonnan fellépő rohamok) a randomizálást követő 12 hónapon belül.

A másodlagos cél alternatív kezelési stratégiák vizsgálata olyan betegek egy részében, akiknél gyógyszer okozta májkárosodás alakul ki, amely lehetővé teszi a rifampicin- és izoniazid-terápia biztonságos folytatását, amikor csak lehetséges. A vizsgálók három kezelési stratégia nyílt, randomizált összehasonlítását végzik el, azzal a céllal, hogy bemutassák, melyik stratégia eredményezi a legkevesebb megszakítást az R- és H-kezelésben. A vizsgálatba bevont összes beteg jogosult részt venni ebben a vizsgálatban, kivéve azokat, akikről ismert, hogy izoniazid-rezisztens vagy MDR M. tuberculosis által okozott TBM-ben szenvednek. A beiratkozáskor ki kell kérni a beleegyezésüket, lehetőséget biztosítva a betegeknek, hogy részt vegyenek a fő vizsgálatban, de a „kábítószer okozta májkárosodás stratégiai vizsgálatába” nem.

A jogosult betegeket véletlenszerűen besorolják a három stratégia egyikébe:

1. Figyelje meg: mérje meg a transzaminázokat, a bilirubint és az INR-t 3 naponta; ne változtasson/ ne hagyja abba a tuberkulózis elleni gyógyszereket, kivéve, ha a transzaminázok a normál érték 10-szeresére emelkednek, vagy az összbilirubin > 2,0 mg/dl (>34 µmol/L), vagy az INR > 1,5, vagy a hepatitis tünetei nem súlyosbodnak (hányinger, hányás, hasi fájdalom) ), ebben az esetben lépjen a 3. stratégiára.
2. Hagyja abba a pirazinamidot (Z) önmagában. Figyelje meg, mérje meg a transzaminázokat, a bilirubint és az INR-t 3 naponta. Ha a transzaminázok szintje nem csökken a normálérték felső határának ötszörösére az 5. napon, vagy az összbilirubin >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), vagy az INR >1,5, vagy a hepatitis tünetei bármikor súlyosbodnak (hányinger, hányás, hasi fájdalom), , lépjen a 3. stratégiához.
3. Az ellátás jelenlegi standardja (az USA CDC jelenlegi irányelvei): azonnal hagyja abba a rifampicint (R), az izoniazidot (H) és a Z-t, és adjon levofloxacint és egy aminoglikozidot az etambutolhoz. Indítsa újra az R-t (teljes dózissal), ha a transzaminázok a normálérték felső határának kétszerese alatt vannak, és nincsenek hepatitis tünetei. Ha 7 nap után nem emelkedik a transzaminázszint, adjon hozzá izoniazidot (teljes dózisban), és hagyja abba a levofloxacint és az aminoglikozidot. Ha a transzaminázok normálisak maradnak a teljes R és H dózis mellett, a Z volt a valószínű ok, ezért nem szabad újrakezdeni, és a kezelés időtartamát ≥12 hónapra kell meghosszabbítani. Ha a transzaminázok a normálérték felső határának ≥ 5-szörösére vagy a felső határ ≥ 3-szorosára emelkednek tünetekkel, az R és/vagy H ismételt bevezetése után az orvosnak bármikor le kell állítania az R és/vagy H adagolást (attól függően, hogy melyik volt összefüggésben a transzaminázok emelkedésével). Ha sem R, sem H nem használható, kezelje levofloxacinnal, aminoglikoziddal és etambutollal. Ha R használható, de H nem, kezelje R-vel, levofloxacinnal és etambutollal. Ha H használható, de R nem, kezelje H-val, levofloxacinnal és etambutollal.

Az elsődleges végpont a randomizációt követő 60 napban annak az időnek az aránya, amely alatt sem rifampicint, sem izoniazidot nem adnak (vagy az alany meghalt). Például, ha az RH 18 napra megszakad, és a résztvevő 48 nappal a randomizálás után meghal, a végpont 50% [(18+(60-48))/60]. A rifampicin és az izoniazid kritikus gyógyszernek számítanak a korai TBM-kezelésben; ezen szerek alkalmazásának képtelensége (akár bakteriális rezisztencia, akár a beteg intoleranciája miatt) rossz eredménnyel jár. A megszakítások túlnyomó többsége várhatóan egy hónapnál rövidebb lesz a 3. stratégia (az ellátás színvonala) esetében, de mivel az 1. és 2. kezelési stratégia késlelteti a megszakítás időpontját, ezért hosszabb, 60 napos határidőt választottak.