Leukotrieeni A4 -hydrolaasin kerrostettu koe lisäkortikosteroideista HIV-tartunnan saamattomille aikuisille, joilla on tuberkuloottinen aivokalvontulehdus

On olemassa pitkäaikainen hypoteesi, että TBM-kuolema johtuu liiallisesta aivojen sisäisestä tulehdusvasteesta. Tämän hypoteesin seuraus on ollut, että tulehdusta ehkäisevä lisähoito kortikosteroideilla (esim. deksametasoni) parantaa eloonjäämistä, mikä on osoitettu pääosin HIV-tartunnan saamattomilla henkilöillä pienessä määrässä tutkimuksia. Kuitenkin, kuinka kortikosteroidit parantavat eloonjäämistä ja parantavatko ne niin kaikilla potilailla, on edelleen epävarmaa, ja se on LAST ACT -tutkimuksen painopiste.

Lisäaine deksametasoni saattaa parantaa TBM:n tuloksia kontrolloimalla varhaista aivojen sisäistä tulehdusvastetta, vähentämällä aivoturvotusta ja kallonsisäistä painetta, ja se voi estää mahdollisesti hengenvaarallisia vesipään, infarktin ja tuberkulooman muodostumisen komplikaatioita. Huolimatta kaikkien Vietnamissa viimeiseen deksametasonitutkimukseen ilmoittautuneiden osallistujien huolellisesta tutkimuksesta, tulokseen liittyvää anti-inflammatorista vaikutusta ei havaittu. Selitys näille hämmentävälle löydökselle saatiin vasta myöhemmin tehdyn havainnon jälkeen, että yleinen toiminnallinen promoottorivariantti (C/T-siirtymä) geenissä, joka koodaa leukotrieeni A4 -hydrolaasia (LTA4H), joka määrittää pro- ja anti-inflammatoristen eikosanoidien tasapainon, ilmaantui. ennustaa hoitoa edeltävän tulehdusfenotyypin ja vasteen deksametasonille HIV-tartunnan saamattomilla osallistujilla.

Retrospektiivisessä tutkimuksessa, jossa analysoitiin HIV-tartunnan saamattomia vietnamilaisia ​​TBM-aikuisia, jotka osallistuivat aiempaan satunnaistettuun kontrolloituun deksametasonin lisätutkimukseen. Tutkijat havaitsivat, että deksametasonin eloonjäämishyöty rajoittui hyperinflammatorisiin LTA4H TT -genotyypin potilaisiin, ja mahdollisia haittoja ehdotettiin. hypo-inflammatorisilla CC-genotyypin potilailla. Nämä alustavat havainnot viittaavat siihen, että LTA4H-genotyyppi saattaa olla tulehduksen ja siten lisätulehduksen vastaisen hoitovasteen ratkaiseva tekijä.

Äskettäin tutkijat ovat laajentaneet näitä alkuperäisiä havaintoja uuteen kohorttiin, jossa on 786 prospektiivisesti karakterisoitua vietnamilaista tuberkuloosia sairastavaa aikuista, jotka kaikki saivat kortikosteroideja. Tässä uudessa kohortissa tutkijat havaitsivat, että LTA4H-genotyyppi vaikuttaa HIV-potilaiden eloonjäämiseen, mutta ei HIV-tartunnan saaneiden potilaiden eloonjäämiseen deksametasonia saavilla potilailla. TT-genotyyppipotilaat selvisivät merkittävästi todennäköisemmin kuin CC-genotyyppiset potilaat sekä yksimuuttuja- että monimuuttujaanalyysin perusteella, mikä vahvistaa aikaisemmat havainnot.

Tutkijoilla on nyt kaksi riippumatonta tutkimusta, jotka viittaavat siihen, että LTA4H vaikuttaa hoitoa edeltävään tulehdusfenotyyppiin HIV-tartunnan saamattomilla vietnamilaisilla aikuisilla ja deksametasonin aiheuttamaan eloonjäämiseen. Tutkijat haluavat nyt suorittaa käytännön määrittävän RCT:n, joka vastaa hypoteesiin, että HIV-tartunnan saamattomilla aikuisilla, joilla on TBM, LTA4H-genotyyppiä voidaan käyttää niiden valitsemiseen, jotka todennäköisimmin hyötyvät deksametasonista.

Tiedot viittaavat vahvasti siihen, että "hyperinflammatoriset" LTA4H TT -genotyyppipotilaat, joilla on TBM, hyötyvät deksametasonista. Siksi nämä potilaat otetaan mukaan tutkimukseen ja niitä seurataan 12 kuukauden ajan, mutta he saavat avoimen deksametasonin ensimmäisten 6-8 viikon tuberkuloosihoidon aikana.

Tiedot tukevat hypoteesia, että lisäaine deksametasoni ei hyödytä ja voi aiheuttaa haittaa, kun sitä annetaan LTA4H CT- tai CC-genotyypin vietnamilaisille aikuisille, joilla on TBM. Siksi osallistujat, joilla on nämä kaksi genotyyppiä, satunnaistetaan saamaan 6-8 viikkoa lumelääkettä tai deksametasonia tuberkuloosilääkkeiden lisäksi.

Ensisijainen tavoite on määrittää, määrittääkö satunnaistuksessa määritetty LTA4H-genotyyppi deksametasonin kliinisen tehokkuuden, kun se lisätään tuberkuloosin tuberkuloosin vastaisen hoidon ensimmäisten 6-8 viikon joukkoon. Tätä arviointia tehdessään tutkijat eivät ainoastaan ​​määritä, lisääkö deksametasoni eloonjäämistä ja vähentääkö uusien neurologisten tapahtumien ilmaantuvuutta (ensisijainen päätetapahtuma), vaan myös vähentääkö se vammaisuutta, joka on arvioitu muunnetulla Rankin-pisteellä 12 kuukauden kuluttua hoidon aloittamisesta. Ensisijainen päätetapahtuma on kuolema tai uusi neurologinen tapahtuma (määritelty Glasgow'n kooman pistemäärän laskuksi ≥2 pisteellä ≥2 päivän ajan korkeimmasta aiemmin kirjatusta Glasgow'n koomasta (mukaan lukien lähtötaso) tai minkä tahansa seuraavista kliinisistä haittatapahtumista: pikkuaivooireet, fokaaliset neurologiset oireet tai uudet kohtaukset) 12 kuukauden aikana satunnaistamisesta.

Toissijaisena tavoitteena on tutkia vaihtoehtoisia hoitostrategioita potilaiden alaryhmässä, joille kehittyy lääkkeiden aiheuttama maksavaurio, mikä mahdollistaa rifampisiini- ja isoniatsidihoidon turvallisen jatkamisen aina kun mahdollista. Tutkijat suorittavat avoimen, satunnaistetun kolmen hallintastrategian vertailun tarkoituksenaan osoittaa, mikä strategia johtaa vähiten keskeytykseen R- ja H-hoidossa. Kaikki tutkimukseen osallistuvat potilaat voivat osallistua tähän tutkimukseen, lukuun ottamatta niitä, joilla tiedetään olevan isoniatsidiresistentin tai MDR M. tuberculosis -bakteerin aiheuttama tuberkuloosi. Suostumus pyydetään ilmoittautumisen yhteydessä, ja potilaille annetaan mahdollisuus ilmoittautua päätutkimukseen, mutta ei "lääkkeiden aiheuttaman maksavaurion strategiatutkimukseen".

Tukikelpoiset potilaat satunnaistetaan johonkin kolmesta strategiasta:

1. Tarkkaile: mittaa transaminaasit, bilirubiini ja INR 3 päivän välein; älä muuta/lopeta tuberkuloosilääkkeitä, elleivät transaminaasit nouse ≥ 10x normaaliksi tai kokonaisbilirubiini ei nouse >2,0 mg/dl (>34 µmol/L) tai INR >1,5 tai hepatiittioireet pahenevat (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu ), jolloin siirry strategiaan 3.
2. Lopeta pyratsinamidi (Z) yksinään. Tarkkaile ja mittaa transaminaasit, bilirubiini ja INR 3 päivän välein. Jos transaminaasit eivät putoa alle 5x ULN:ään päivään 5 mennessä tai kokonaisbilirubiini nousee > 2,0 mg/dl (>34 µmol/L) tai INR > 1,5 tai hepatiitin oireet pahenevat milloin tahansa (pahoinvointi, oksentelu, vatsakipu) , siirry strategiaan 3.
3. Nykyinen hoitostandardi (USA:n nykyiset CDC-ohjeet): lopeta rifampisiini (R), isoniatsidi (H) ja Z välittömästi ja lisää levofloksasiini ja aminoglykosidi etambutoliin. Aloita R uudelleen (täydellä annoksella), kun transaminaasit ovat < 2X ULN eikä hepatiittioireita ole. Jos transaminaasiarvot eivät nouse 7 päivän jälkeen, lisää isoniatsidia (täydellä annoksella) ja lopeta levofloksasiini ja aminoglykosidi. Jos transaminaasit pysyvät normaaleina täydellä R- ja H-annoksella, Z oli todennäköinen syy, eikä sitä tule aloittaa uudelleen ja hoidon kestoa tulee pidentää ≥ 12 kuukauteen. Jos transaminaasiarvot kohoavat ≥ 5x ULN tai ≥ 3x ULN oireineen, lääkärin tulee lopettaa R:n ja/tai H:n uudelleen aloittamisen jälkeen milloin tahansa (riippuen siitä, mikä transaminaasien nousuun liittyi). Jos R:tä tai H:ta ei voida käyttää, käsittele levofloksasiinilla, aminoglykosidilla ja etambutolilla. Jos R:tä voidaan käyttää, mutta ei H:ta, käsittele R:llä, levofloksasiinilla ja etambutolilla. Jos H:tä voidaan käyttää, mutta ei R:tä, käsittele H:lla, levofloksasiinilla ja etambutolilla.

Ensisijainen päätetapahtuma on satunnaistamista seuraavien 60 päivän ajanjakso, jonka aikana rifampisiinia tai isoniatsidia ei anneta (tai henkilö on kuollut). Jos RH esimerkiksi keskeytyy 18 päiväksi ja osallistuja kuolee 48 päivää satunnaistamisen jälkeen, päätepiste on 50 % [(18+(60-48))/60]. Rifampisiinia ja isoniatsidia pidetään kriittisinä lääkkeinä varhaisessa TBM-hoidossa; kyvyttömyys käyttää näitä aineita (joko bakteeriresistenssin tai potilaan intoleranssin vuoksi) liittyy huonoon lopputulokseen. Suurin osa keskeytyksistä odotetaan olevan lyhyempiä kuin yksi kuukausi strategiassa 3 (hoidon standardi), mutta koska hallintastrategiat 1 ja 2 viivästävät keskeytyksen ajankohtaa, valittiin pidempi 60 päivän katkaisuaika.