Leukotriene A4 Hydrolase Gestratificeerde studie van adjuvante corticosteroïden voor met HIV niet-geïnfecteerde volwassenen met tuberculeuze meningitis

Er bestaat een langdurige hypothese dat de dood door TBM het gevolg is van een overmatige intracerebrale ontstekingsreactie. Het gevolg van deze hypothese was dat aanvullende ontstekingsremmende behandeling met corticosteroïden (bijv. dexamethason) verbetert de overleving, wat in een klein aantal onderzoeken is aangetoond bij personen die overwegend niet met hiv zijn geïnfecteerd. Maar hoe corticosteroïden de overleving verbeteren, en of ze dat bij alle patiënten doen, blijft onzeker en is de focus van de LAST ACT-studie.

Adjunctief dexamethason zou de resultaten van TBM kunnen verbeteren door de vroege intracerebrale ontstekingsreactie te beheersen, hersenoedeem en intracraniale druk te verminderen, en het kan de mogelijk levensbedreigende complicaties van hydrocephalus, infarct en tuberculoomvorming voorkomen. Ondanks de zorgvuldige studie van alle deelnemers die deelnamen aan de laatste dexamethason-studie die in Vietnam werd uitgevoerd, werd geen ontstekingsremmend effect gevonden dat verband hield met de uitkomst. Een verklaring voor deze raadselachtige bevindingen kwam pas na de daaropvolgende ontdekking dat er een gemeenschappelijke functionele promotorvariant (C/T-overgang) verscheen in het gen dat codeert voor leukotrieen A4-hydrolase (LTA4H), dat de balans bepaalt tussen pro- en anti-inflammatoire eicosanoïden. om het inflammatoire fenotype en de respons op dexamethason vóór de behandeling te voorspellen bij niet met HIV geïnfecteerde deelnemers.

In een retrospectieve studie, waarbij HIV-niet-geïnfecteerde Vietnamese volwassenen met TBM werden geanalyseerd die deelnamen aan de eerdere gerandomiseerde gecontroleerde studie van aanvullende dexamethason, ontdekten de onderzoekers dat het overlevingsvoordeel van dexamethason beperkt was tot de hyperinflammatoire LTA4H TT-genotypepatiënten, met mogelijke schade gesuggereerd. bij patiënten met het hypo-inflammatoire CC-genotype. Deze voorlopige bevindingen suggereerden dat het LTA4H-genotype een cruciale determinant van ontsteking zou kunnen zijn en bijgevolg van een adjuvante anti-inflammatoire behandelingsrespons.

Onlangs hebben de onderzoekers deze oorspronkelijke waarnemingen uitgebreid in een nieuw cohort van 786 prospectief gekarakteriseerde Vietnamese volwassenen met TBM, die allemaal corticosteroïden kregen. In dit nieuwe cohort ontdekten de onderzoekers dat het LTA4H-genotype de overleving van niet-hiv-geïnfecteerde patiënten beïnvloedt, maar niet de met hiv geïnfecteerde patiënten die dexamethason krijgen. Patiënten met TT-genotype hadden significant meer kans om te overleven dan patiënten met CC-genotype volgens zowel univariabele als multivariabele analyse, wat de eerdere bevindingen bevestigt.

De onderzoekers hebben nu twee onafhankelijke onderzoeken die suggereren dat LTA4H het inflammatoire fenotype vóór de behandeling beïnvloedt bij HIV-niet-geïnfecteerde Vietnamese volwassenen en de door dexamethason geïnduceerde overleving. De onderzoekers willen nu een praktijkbepalende RCT uitvoeren die de hypothese behandelt dat bij niet met HIV geïnfecteerde volwassenen met TBM het LTA4H-genotype kan worden gebruikt om degenen te selecteren die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij dexamethason.

De gegevens suggereren sterk dat 'hyperinflammatoire' LTA4H TT-genotypepatiënten met TBM baat hebben bij dexamethason. Daarom zullen deze patiënten worden opgenomen in het onderzoek en gedurende 12 maanden worden gevolgd, maar zullen ze open-label dexamethason krijgen gedurende de eerste 6-8 weken van de antituberculosebehandeling.

De gegevens ondersteunen de hypothese dat adjuvans dexamethason geen voordeel biedt, en mogelijk schade toebrengt, wanneer het wordt gegeven aan LTA4H CT of CC-genotype Vietnamese volwassenen met TBM. Daarom zullen deelnemers met deze twee genotypen gerandomiseerd worden om 6-8 weken placebo of dexamethason te krijgen naast antituberculosemedicatie.

Het primaire doel is om te bepalen of het LTA4H-genotype, gedefinieerd bij randomisatie, de klinische effectiviteit van dexamethason bepaalt wanneer het wordt toegevoegd aan de eerste 6-8 weken van de antituberculosebehandeling van TBM. Bij het maken van deze beoordeling bepalen de onderzoekers niet alleen of dexamethason de overleving verhoogt en de incidentie van nieuwe neurologische gebeurtenissen vermindert (het primaire eindpunt), maar ook of het de invaliditeit vermindert, beoordeeld door de gewijzigde Rankin-score 12 maanden na de start van de behandeling. Het primaire eindpunt is overlijden of een nieuw neurologisch voorval (gedefinieerd als een daling van de Glasgow-comascore met ≥ 2 punten gedurende ≥ 2 dagen vanaf de hoogste eerder geregistreerde Glasgow-comascore (inclusief baseline) of het optreden van een van de volgende klinische bijwerkingen: cerebellaire symptomen, focale neurologische symptomen of nieuwe aanvallen) gedurende 12 maanden vanaf randomisatie.

Het secundaire doel is om alternatieve behandelingsstrategieën te onderzoeken bij een subgroep van patiënten die door geneesmiddelen veroorzaakte leverbeschadiging ontwikkelen die de veilige voortzetting van de behandeling met rifampicine en isoniazide waar mogelijk mogelijk maakt. De onderzoekers zullen een open, gerandomiseerde vergelijking van drie managementstrategieën uitvoeren met als doel aan te tonen welke strategie resulteert in de minste onderbreking van de R- en H-behandeling. Alle patiënten die deelnemen aan het onderzoek komen in aanmerking voor deelname aan dit onderzoek, met uitzondering van degenen waarvan bekend is dat ze TBM hebben veroorzaakt door isoniazide-resistente of MDR M. tuberculosis. Bij inschrijving zal om toestemming worden gevraagd, waarbij patiënten de mogelijkheid krijgen om zich in te schrijven voor de hoofdstudie, maar niet voor de 'door geneesmiddelen geïnduceerde leverbeschadigingsstrategiestudie'.

In aanmerking komende patiënten worden gerandomiseerd naar een van de volgende drie strategieën:

1. Observeer: meet elke 3 dagen transaminasen, bilirubine en INR; verander/stop niet met antituberculosegeneesmiddelen tenzij transaminasen stijgen tot ≥10x normaal, of totaal bilirubine stijgt >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), of INR >1,5 of symptomen van hepatitis verergeren (misselijkheid, braken, buikpijn ), ga in dat geval naar Strategie 3.
2. Stop Pyrazinamide (Z) alleen. Observeer, meet transaminasen, bilirubine en INR elke 3 dagen. Als transaminasen niet dalen tot < 5x ULN op dag 5, of totaal bilirubine stijgt >2,0 mg/dl (>34 µmol/L), of INR >1,5 of symptomen van hepatitis op enig moment verergeren (misselijkheid, braken, buikpijn) , ga naar Strategie 3.
3. Huidige zorgstandaard (de huidige Amerikaanse CDC-richtlijnen): stop onmiddellijk met rifampicine (R), isoniazide (H) en Z en voeg levofloxacine en een aminoglycoside toe aan ethambutol. Herstart R (bij volledige dosis) zodra de transaminasen <2X ULN zijn en er geen symptomen van hepatitis zijn. Als er na 7 dagen geen toename van transaminasen is, voeg dan isoniazide toe (bij volledige dosis) en stop met levofloxacine en aminoglycoside. Als de transaminasen normaal blijven bij de volledige dosis R en H, was Z de waarschijnlijke oorzaak en mag niet opnieuw worden gestart en moet de behandelingsduur worden verlengd tot ≥12 maanden. Als transaminasen ≥ 5x ULN stijgen, of ≥ 3x ULN met symptomen, op enig moment na herintroductie van R en/of H, moet de arts stoppen met R en/of H (afhankelijk van welke geassocieerd was met de transaminasestijging). Als noch R noch H kan worden gebruikt, behandel dan met levofloxacine, een aminoglycoside en ethambutol. Als R kan worden gebruikt, maar H niet, behandel dan met R, levofloxacine en ethambutol. Als H kan worden gebruikt, maar R niet, behandel dan met H, levofloxacine en ethambutol.

Het primaire eindpunt is het deel van de tijd in de 60 dagen na randomisatie waarin noch rifampicine noch isoniazide wordt gegeven (of de proefpersoon is overleden). Als RH bijvoorbeeld gedurende 18 dagen wordt onderbroken en de deelnemer sterft 48 dagen na randomisatie, is het eindpunt 50% [(18+(60-48))/60]. Rifampicine en isoniazide worden beschouwd als kritische medicijnen bij de vroege TBM-behandeling; onvermogen om deze middelen te gebruiken (hetzij door bacteriële resistentie of intolerantie van de patiënt) wordt in verband gebracht met een slecht resultaat. De overgrote meerderheid van de onderbrekingen zal naar verwachting korter zijn dan een maand voor strategie 3 (zorgstandaard), maar aangezien beheerstrategieën 1 en 2 het tijdstip van de onderbreking vertragen, werd een langere afsluiting van 60 dagen gekozen.