Stratifikovaná studie leukotrien A4 hydrolázou s doplňkovými kortikosteroidy pro dospělé neinfikované HIV s tuberkulózní meningitidou

Existuje dlouhodobá hypotéza, že smrt na TBM je důsledkem nadměrné intracerebrální zánětlivé reakce. Důsledkem této hypotézy bylo, že doplňková protizánětlivá léčba kortikosteroidy (např. dexamethason) zlepšuje přežití, což bylo prokázáno u jedinců převážně neinfikovaných HIV v malém počtu studií. Jak kortikosteroidy zlepšují přežití a zda tak činí u všech pacientů, zůstává nejisté a je předmětem studie LAST ACT.

Adjuvantní dexamethason může zlepšit výsledky TBM kontrolou časné intracerebrální zánětlivé reakce, snížením mozkového edému a intrakraniálního tlaku a může zabránit potenciálně život ohrožujícím komplikacím hydrocefalu, infarktu a vzniku tuberkulomu. Přes pečlivou studii všech účastníků zařazených do poslední studie dexamethasonu provedené ve Vietnamu nebyl zjištěn protizánětlivý účinek spojený s výsledkem. Vysvětlení těchto záhadných zjištění se dočkalo až následného zjištění, že se objevila společná funkční promotorová varianta (C/T přechod) v genu kódujícím leukotrien A4 hydrolázu (LTA4H), který určuje rovnováhu prozánětlivých a protizánětlivých eikosanoidů. předpovědět zánětlivý fenotyp před léčbou a odpověď na dexamethason u účastníků neinfikovaných HIV.

V retrospektivní studii analyzující HIV-neinfikované vietnamské dospělé s TBM zařazené do dřívější randomizované kontrolované studie s přídavným dexamethasonem výzkumníci zjistili, že přínos dexamethasonu v přežití byl omezen na hyperzánětlivé pacienty s genotypem LTA4H TT s možným poškozením. u pacientů s hypozánětlivým CC genotypem. Tato předběžná zjištění naznačují, že genotyp LTA4H by mohl být kritickým determinantem zánětu a následně odpovědi na doplňkovou protizánětlivou léčbu.

Nedávno výzkumníci rozšířili tato původní pozorování o novou kohortu 786 prospektivně charakterizovaných vietnamských dospělých s TBM, z nichž všichni dostávali kortikosteroidy. V této nové kohortě výzkumníci zjistili, že genotyp LTA4H ovlivňuje přežití pacientů neinfikovaných HIV, ale ne těch, kteří jsou infikováni HIV u pacientů užívajících dexamethason. Pacienti s genotypem TT měli signifikantně vyšší pravděpodobnost přežití než pacienti s genotypem CC podle analýzy univariable i multivariabilní, což potvrzuje předchozí zjištění.

Výzkumníci nyní mají dvě nezávislé studie, které naznačují, že LTA4H ovlivňuje zánětlivý fenotyp před léčbou u dospělých Vietnamců neinfikovaných HIV a přežití indukované dexametazonem. Vyšetřovatelé nyní chtějí provést RCT definující praxi, která se zabývá hypotézou, že u HIV-neinfikovaných dospělých s TBM lze genotyp LTA4H použít k výběru těch, kteří s největší pravděpodobností budou mít prospěch z dexametazonu.

Údaje silně naznačují, že pacienti s „hyperzánětlivým“ genotypem LTA4H TT s TBM mají prospěch z dexametazonu. Proto budou tito pacienti zařazeni do studie a sledováni po dobu 12 měsíců, ale prvních 6-8 týdnů antituberkulózní léčby budou dostávat otevřený dexamethason.

Údaje podporují hypotézu, že adjuvantní dexamethason není přínosný a může způsobit poškození, je-li podáván dospělým Vietnamcům s TBM genotypu LTA4H CT nebo CC. Účastníci s těmito dvěma genotypy budou proto randomizováni tak, aby dostávali 6–8 týdnů placebo nebo dexamethason navíc k lékům proti tuberkulóze.

Primárním cílem je určit, zda genotyp LTA4H, definovaný při randomizaci, určuje klinickou účinnost dexametazonu, když je přidán k prvním 6-8 týdnům antituberkulózní léčby TBM. Při tomto hodnocení vyšetřovatelé nejen zjišťují, zda dexamethason zvyšuje přežití a snižuje výskyt nových neurologických příhod (primární cílový parametr), ale také zda snižuje invaliditu hodnocenou modifikovaným Rankinovým skóre 12 měsíců po zahájení léčby. Primárním cílovým parametrem je úmrtí nebo nová neurologická příhoda (definovaná jako pokles skóre glasgowského kómatu o ≥2 body po dobu ≥2 dnů od nejvyššího dříve zaznamenaného skóre glasgowského kómatu (včetně výchozích hodnot) nebo nástup kterékoli z následujících klinických nežádoucích příhod: cerebelární příznaky, fokální neurologické příznaky nebo nový nástup záchvatů) během 12 měsíců od randomizace.

Sekundárním cílem je prozkoumat alternativní strategie léčby u podskupiny pacientů, u kterých se rozvine poškození jater vyvolané léky, které umožní bezpečné pokračování léčby rifampicinem a isoniazidem, kdykoli to bude možné. Vyšetřovatelé provedou otevřené, randomizované srovnání tří strategií řízení s cílem prokázat, která strategie vede k nejmenšímu přerušení léčby R a H. Všichni pacienti zařazení do studie budou způsobilí k účasti v této studii, s výjimkou těch, o kterých je známo, že mají TBM způsobenou rezistencí na isoniazid nebo MDR M. tuberculosis. Souhlas bude požadován při zápisu, přičemž pacienti budou mít možnost zapsat se do hlavní studie, ale nikoli do „studie strategie poškození jater vyvolaného léky“.

Vhodní pacienti budou randomizováni do jedné ze tří strategií:

1. Pozorujte: každé 3 dny měřte transaminázy, bilirubin a INR; neměňte/nepřestávejte léky proti tuberkulóze, pokud se transaminázy nezvýší na ≥10x normální hodnoty nebo pokud celkový bilirubin nevzroste >2,0 mg/dl (>34 µmol/l), nebo INR >1,5 nebo se nezhorší příznaky hepatitidy (nauzea, zvracení, bolest břicha ), v takovém případě přejděte na strategii 3.
2. Zastavte samotný pyrazinamid (Z). Pozorujte, měřte transaminázy, bilirubin a INR každé 3 dny. Pokud transaminázy neklesnou na < 5x ULN do 5. dne nebo celkový bilirubin stoupne >2,0 mg/dl (>34 µmol/l), nebo INR >1,5 nebo se kdykoli zhorší příznaky hepatitidy (nauzea, zvracení, bolest břicha) , přejděte na strategii 3.
3. Současný standard péče (aktuální směrnice CDC USA): okamžitě vysadit rifampicin (R), isoniazid (H) a Z a přidat levofloxacin a aminoglykosid k etambutolu. Restartujte R (v plné dávce), jakmile jsou transaminázy <2X ULN a žádné příznaky hepatitidy. Pokud po 7 dnech nedojde ke zvýšení transamináz, přidejte isoniazid (v plné dávce) a vysaďte levofloxacin a aminoglykosid. Pokud transaminázy zůstanou normální při plné dávce R a H, Z byla pravděpodobnou příčinou a neměla by být znovu zahájena a doba léčby by měla být prodloužena na ≥12 měsíců. Pokud se hladiny transamináz zvýší ≥ 5x ULN nebo ≥3x ULN se symptomy, měl by lékař kdykoli po opětovném zavedení R a/nebo H zastavit R a/nebo H (v závislosti na tom, co bylo spojeno se zvýšením transamináz). Pokud nelze použít ani R ani H, ošetřete levofloxacinem, aminoglykosidem a etambutolem. Pokud lze použít R, ale ne H, ošetřete R, levofloxacinem a ethambutolem. Pokud lze použít H, ale ne R, ošetřete H, levofloxacinem a ethambutolem.

Primárním cílovým parametrem je podíl doby během 60 dnů po randomizaci, během kterých nebyl podáván rifampicin ani isoniazid (nebo je subjekt mrtvý). Pokud je například RH přerušena na 18 dní a účastník zemře 48 dní po randomizaci, koncový bod bude 50 % [(18+(60-48))/60]. Rifampicin a isoniazid jsou považovány za kritické léky v časné léčbě TBM; neschopnost používat tyto látky (buď v důsledku bakteriální rezistence nebo nesnášenlivosti pacienta) je spojena se špatným výsledkem. Očekává se, že velká většina přerušení bude kratší než jeden měsíc u strategie 3 (standardní péče), ale protože strategie řízení 1 a 2 oddalují časový bod přerušení, byla zvolena delší mez 60 dnů.