Programa de Pesquisa EfiKroniK: Exercício Físico para Pessoas com Patologias Crônicas (EfiKroniK)

Design de estudo:

Este será um estudo multicêntrico pragmático aberto tipo I híbrido de eficácia de implementação, no qual um total de 370 pacientes, cada um com uma das 4 condições crônicas diferentes, ou seja, câncer sólido (n = 100) e câncer de sangue (n = 70) , DPOC (n=100) ou esquizofrenia (n=100), serão randomizados para um dos dois grupos paralelos, estratificados por tipo de doença: o grupo EfiKroniK (EG) (exercício sob medida supervisionado por profissionais de saúde e fitness) ou o grupo de referência (grupo PVS) (36). Optamos deliberadamente por estudar diversas doenças buscando demonstrar algum efeito comum do exercício físico em todas elas, independente de quaisquer efeitos adicionais em cada condição separadamente, e para este propósito, este desenho é muito mais eficiente do que ensaios clínicos separados para cada doença. A capacidade funcional cardiorrespiratória aos 3, 6 e 12 meses e a qualidade de vida no início do estudo aos 6 e 12 meses serão consideradas as variáveis ​​de desfecho primário e compararão as mudanças ao longo do tempo em ambos os grupos. Adicionalmente, exploraremos as percepções dos participantes e profissionais sobre a viabilidade do programa, bem como as barreiras e facilitadores para adesão e continuidade.

População do estudo

Critério de inclusão:

Os participantes devem ter entre 18 e 75 anos de idade e ser diagnosticados com: câncer sólido em estágio IV, especificamente câncer de cólon, mama ou pulmão de células não pequenas, ter um status de desempenho ECOG do Eastern Cooperative Oncology Group ≤1 e estar no primeiro padrão -linha de quimioterapia; câncer de sangue maligno e recebeu um transplante autólogo ou linfoma não localizado e está em terapia imunológica; esquizofrenia incluindo primeiro episódio de psicose ou outros distúrbios psicóticos; ou clinicamente estável (sem exacerbação, tratamento com antibióticos, corticoterapia sistêmica ou hospitalização nos últimos 30 dias) DPOC com índice BODE de 3-7 e expectativa de vida >2 anos. Além disso, os seguintes requisitos são necessários para que os pacientes sejam elegíveis para inclusão: boa função renal, hepática e sanguínea, com níveis de hemoglobina > 10 g/dl, contagem de plaquetas > 50.000, contagem de neutrófilos > 1.000 e pontuação de Karnofsky Performance Status > 60 , e uma pontuação de status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group ≥ 1.

Critérios de exclusão Serão excluídos pacientes com metástase cerebral, alto risco de fratura por metástase óssea, instabilidade emocional grave, comprometimento cardiorrespiratório ou infecção descontrolada; recidiva ou progressão de câncer no sangue; alterações na comunicação ou comprometimento cognitivo significativo que possam dificultar a coleta de dados; bronquiectasia ou doença pulmonar diferente da DPOC; outras comorbidades que possam dificultar ou impedir o seguimento do programa de exercícios; ou hipertensão arterial não controlada (sistólica >200 ou diastólica >110 mmHg).

Recrutamento Os serviços de Oncologia, Hematologia e Pneumologia, os médicos de cuidados primários e a Rede de Saúde Mental da Bizkaia estabeleceram um sistema de vigilância activa para identificação de doentes com as condições crónicas em estudo. Os médicos informarão os pacientes sobre o estudo e os convidarão a participar. Depois de assinar um formulário de consentimento informado, os pacientes serão encaminhados pelo grupo de coordenação do estudo ao seu médico de cuidados primários, que coletará os dados iniciais. Antes que a alocação do grupo de cada paciente seja conhecida, um profissional de fitness e saúde medirá as variáveis ​​do estudo no início do estudo e fornecerá a prescrição padronizada de estilo de vida saudável, incentivando a atividade física, uma dieta balanceada e a cessação do tabagismo.

Randomização Uma vez que o consentimento informado foi obtido e as medidas iniciais tomadas, os pacientes serão randomizados de forma cega e centralizada para o grupo EG ou PVS, estratificado por tipo de doença, no centro de coordenação, a Unidade de Pesquisa em Cuidados Primários de Bizkaia do Biocruces Bizkaia Health Research Instituto. A randomização será realizada por meio de números aleatórios gerados por computador na proporção de 1:1, estratificados por tipo de doença, com tamanho de bloco de 4 ou 6.(Fig.1) Protocolo para o grupo PVS No recrutamento, todos os participantes receberão uma prescrição padrão de estilo de vida saudável, incentivando a atividade física, uma dieta balanceada e a cessação do tabagismo, usando a ferramenta de computador PVS, que está integrada ao prontuário eletrônico. Além de outras medições aos 3, 6 e 12 meses, o acompanhamento incluirá a avaliação de possíveis mudanças nesses hábitos.

Protocolo para o grupo EfiKroniK Primeira fase: o grupo EfiKroniK vai participar num programa inovador de exercício físico supervisionado por profissionais de fitness e de saúde, garantindo a segurança do paciente e ajustando a intensidade do exercício a cada paciente. Nesta fase, o paciente deve desenvolver as habilidades necessárias para se tornar um especialista na dose ideal de exercício para ele. Consiste em 36 sessões de exercício de intensidade progressivamente crescente e adaptadas à condição física de cada paciente, avaliada com base nos limiares metabólicos. Serão realizadas duas sessões por semana em laboratório, combinando exercícios aeróbicos e de força com alongamentos, sob a supervisão de profissionais de fitness e saúde e uma sessão por semana de forma independente junto ao centro de saúde, monitorizada com um monitor de FC programado pelo fitness e saúde profissionais. Além da FC medida com o monitor, o exercício é monitorado com a Escala de Percepção de Esforço Modificada de Borg (37) e o aparecimento de quaisquer sintomas.

Segunda fase: Nesta fase, os pacientes devem trabalhar de forma independente seguindo um programa de exercícios físicos semelhante ao da primeira fase, aproveitando os recursos da comunidade. Para que isso seja viável, os pacientes devem ter sido treinados durante a primeira fase no tipo de exercício e intensidade adequada (escala de Borg, monitor de FC, sintomas) e, ao final do programa de treinamento de 3 meses, entraremos em contato com indivíduos que pode fornecer apoio na comunidade.

Calcularemos a dose real de exercício físico a que cada pessoa foi exposta: equivalente metabólico cumulativo (MET)*h/semana e tempo gasto fazendo intensidade moderada e/ou vigorosa de exercício e intensidade de exercício sob supervisão com base na porcentagem de coração taxa de reserva (HRR).

Intensidade do exercício aeróbico: O American College of Sports Medicine recomenda fazer pelo menos 150 minutos/semana de atividade física moderada ou 75 minutos/semana de atividade física vigorosa ou uma combinação de ambos (38). Em relação à definição de intensidade relativa, 45-59% da FCR corresponde a uma intensidade moderada. A utilização deste indicador implica, no entanto, a realização de um teste de esforço máximo, cujos resultados podem ser distorcidos pelo elevado grau de fadiga, enfraquecimento do sistema imunitário e diminuição da força muscular periférica de doentes em tratamento intensivo e com baixo nível de aptidão (28). Além disso, na mesma intensidade relativa (59% da RFC), a resposta metabólica varia muito entre os indivíduos (21). Por esses motivos, mediremos os MLs em cada paciente para nos permitir: 1) avaliar a capacidade aeróbica do paciente e suas alterações, dada sua forte associação com a taxa máxima de consumo de oxigênio (VO2max), e 2) garantir a segurança do paciente e fornecer-lhe um nível de estímulo metabólico semelhante entre os pacientes e eficaz na melhoria dos parâmetros bioquímicos (por exemplo, redução da inflamação e melhorias no sistema imunológico, níveis de glicose no sangue e perfil lipídico). Em particular, o limiar aeróbico (LL) pode ser utilizado desta forma dada a resposta paralela entre o aumento exponencial das concentrações de lactato que ocorre após este LL e a secreção de catecolaminas, hormônios neurotróficos associados a melhorias na função cognitiva (BDNF) e anti -interleucinas inflamatórias (IL-6) envolvidas em reduções no tamanho do tumor e reprodutibilidade (39).

Os dois limiares de lactato serão usados ​​como referência para o desenho das zonas de intensidade de exercício para cada paciente, em termos de velocidade e FC, bem como esforço percebido. A velocidade no LL ou limiar aeróbico determinada durante um teste incremental de lactato e a correspondente FC definirão o limite inferior da zona de intensidade moderada. Por outro lado, a velocidade no limiar, considerado o limiar anaeróbico, utilizado como medida do estado estável máximo de lactato (MLSS) (38) e a correspondente FC será tomada como o limite superior da zona de intensidade moderada.

Com base nos MLs individuais, vamos projetar cinco zonas de intensidade. A zona de treino de baixa intensidade (LIT) corresponde ao exercício realizado a uma FC inferior ao LL (~20% da FFC) e a zona de intensidade moderada ao exercício realizado entre o LT e o MLSS (~20 -85% da RFC ou entre 1-2,3 Mmol/L), esta por sua vez dividida em três zonas de tamanho igual: intensidade baixa-moderada (M1), média-moderada (M2) e alta-moderada (M3). Por fim, a zona de treinamento de alta intensidade (HIT) (>MLSS, >~85% da FCR).

Durante o primeiro mês, os participantes iniciarão a realização de sessões de exercício de resistência, que serão divididas em 3 intervalos de 8 minutos cada na intensidade M2, alternados com 2 minutos na intensidade M1. Na sessão em que os pacientes trabalham de forma independente, eles serão monitorados com monitor de FC e será explicado que eles devem se exercitar por 30 minutos e o máximo possível em M1.

Durante o segundo mês, a intensidade máxima dos intervalos aumentará para M3, aproximando-se do limiar anaeróbio FC. Especificamente, o exercício totalmente supervisionado será dividido em quatro intervalos de 5 minutos em M3, alternados com 3 minutos em M1, enquanto a sessão indiretamente monitorada (semi-supervisionada) será de 30 minutos em M2 (Figura 2).

Três meses após o início do projeto, as avaliações serão repetidas e novas zonas de intensidade prescritas, de acordo com a evolução da capacidade funcional avaliada pelos testes de lactato. Neste ponto, os pacientes devem receber um relatório dos resultados dessas avaliações, juntamente com orientações para o exercício independente durante os meses seguintes. Na mesma consulta, explicaremos aos pacientes como utilizar as zonas de FC prescritas durante o exercício e os alertaremos sobre possíveis fatores de risco detectados (39,40). Dado que uma proporção relativamente alta de pessoas no mesmo programa de treinamento não apresenta uma boa resposta em vários parâmetros metabólicos (41), os pacientes que se adaptam bem ao treinamento serão recomendados a continuar exercitando em intensidade moderada-alta (M3), enquanto aqueles com uma resposta mais fraca serão encorajados a continuar seu treinamento pelo menos em intensidades baixas a médias moderadas (M1-M2).

Exercícios de força e resistência: O treinamento de força é um elemento-chave do programa de exercícios nessas condições que estão associadas à redução da força muscular periférica e a um baixo nível de condicionamento físico. A abordagem adotada consiste em exercitar os maiores grupos musculares em alta velocidade e intensidade moderada com carga moderada. Em cada sessão são realizados 5 exercícios envolvendo grandes grupos musculares, nomeadamente, os músculos do peito, quadríceps, costas, isquiotibiais e glúteos, bem como o ombro, sendo estes realizados em 2-3 séries de 8-12 repetições de 16-20 exercícios possíveis (~55-65% de 1 repetição máxima, procurando evitar lesões e inflamações musculares excessivas) e usando máquinas, halteres, barras e placas de peso, cintas elásticas e pesos vestíveis.

Esse tipo de treinamento de força tem se mostrado eficaz na liberação de miocinas anabólicas (IL-4, IL-13, IL-15, fator inibidor de leucemia) e tem grande potencial terapêutico contra osteoporose e sarcopenia/caquexia (responsáveis ​​por cerca de 20% dos casos de câncer -mortes relacionadas) associadas ao câncer metastático e tratamentos associados (39,42), além de resultar apenas em dano muscular leve e inflamação.

Medidas de resultado Essas medidas são feitas por um entrevistador cego para alocação de grupo.

Medida de resultado primário (linha de base, 3, 6 e 12 meses):

• Capacidade funcional cardiorrespiratória, avaliada pelo teste de caminhada de 400 m
• Mudanças na qualidade de vida relacionada à saúde, avaliadas usando o Short-Form Health Survey (SF-36) de 36 itens e questionários específicos para doenças: o Questionário de Qualidade de Vida da Organização Européia para Pesquisa e Tratamento do Câncer (EORTC QLQ- C30) em pacientes com câncer; e o COPD Assessment Test (CAT) e o Chronic Respiratory Disease Questionnaire (CRQ) em pacientes com DPOC.

Medidas de resultados secundários (linha de base, 3, 6 e 12 meses):

• Teste de força muscular medido pelos testes de força de preensão manual e sentar e levantar
• Limiares de lactato (LT) e limiar anaeróbio ou estado estacionário máximo de lactato (MLSS), FC e contagens de atividade do acelerômetro para adaptação dos exercícios, determinados em testes submáximos de caminhada ou corrida. Para detectar o LT, será feito um teste em uma pista de 20 metros. Este será um teste incremental que combina um período ativo de 2 minutos e um período de descanso de 1 minuto. Para ajudar o participante a ajustar sua velocidade a cada período de 2 minutos, serão colocados marcadores vermelhos a cada 5 metros no chão e na parede em ambos os lados e dois cones grandes no chão em cada extremidade da pista. Os participantes serão solicitados a alcançar os próximos marcadores vermelhos cada vez que ouvirem um bipe, ajustando continuamente sua velocidade, mas sem parar; ou seja, devem ir mais rápido ou mais devagar buscando passar cada conjunto de marcadores no momento do bipe correspondente. A velocidade começará em 2,4 km/h na primeira etapa; e aumentará 0,61 km/h a cada etapa (42). Ao final de cada etapa, serão registrados: FC, Nota de Esforço Percebido e concentração de lactato, por meio da coleta de sangue de cada lóbulo da orelha para encontrar o equivalente mínimo de lactato (LEmin) acima do qual a concentração de lactato começa a aumentar exponencialmente. Assim, o limiar aeróbico é definido como a intensidade do exercício (velocidade) na qual o menor nível de lactato registrado é seguido por mudanças ≥ 0,1 mmol/L na próxima etapa e > 0,2 mmol/L na seguinte (25). O teste será interrompido se o participante ficar exausto ou os níveis de lactato excederem 3 mmol/L.

Para identificar a MLSS, outro teste será realizado uma semana após o teste incremental de lactato para identificar o LL correspondente. Com base em alguns parâmetros desse teste progressivo, detalhados a seguir, foi possível estimar com precisão a velocidade com que um indivíduo atinge o MLSS (estimativas responsáveis ​​por 86% da variância do MLSS com erro padrão da estimativa de 0,385 km/h e a diferença entre o valor estimado de MLSS e o valor real entre -0,77 e 0,81 km/h 95% do tempo) (25).

Para avaliação do MLSS, o paciente deve retornar ao centro de saúde onde as medições são feitas 1 semana depois. A infraestrutura necessária é a mesma do teste incremental de lactato; tudo o que muda é o protocolo. Será feita uma gravação de áudio com dois blocos de 10 minutos separados por um período de recuperação de 2 minutos, em uma velocidade MLSS estimada a partir dos resultados obtidos no teste incremental de lactato e a seguinte equação: MLSS = 3,408 + (1,094·LEmin+1 mM) - (0,036·idade - (0,013· LEmin HR)) (25)

• Atividade física realizada. Para isso, cada participante será equipado com um acelerômetro Actigraph wGT3X-BT no quadril direito ao nível da crista ilíaca e uma banda de monitor de FC (Polar OH1). Eles devem usar esses monitores por uma semana e fazer um registro diário de suas atividades, para monitorar as contagens de atividades durante diferentes intensidades de atividade. Para analisar esses dados, avaliaremos as contagens de atividade que se correlacionaram com o LL durante o teste incremental e, assim, poderemos avaliar sua atividade física semanal com base nos limites de contagem de atividade pessoal.
• Composição corporal (percentual de gordura corporal OMROM), índice de massa corporal e circunferência abdominal, risco cardiovascular estimado e início de quaisquer eventos cardiovasculares
• Alterações psicológicas avaliadas usando o Questionário de Saúde Geral de Goldberg de 12 itens (GHQ-12) e o Índice de Apoio Social de Duke
• Além disso, no caso de esquizofrenia, as alterações no estado mental avaliadas pela Escala de Síndrome Positiva e Negativa (PANSS) e a gravidade da condição do paciente e suas alterações durante o curso do programa avaliadas pela Impressão Clínica Global (CGI) e a escala de Avaliação Global de Funcionamento (GAF)
• Perfil lipídico, bem como níveis de proteína C-reativa, glicose, insulina e parâmetros específicos relacionados ao exercício: adiponectina, BDNF em participantes com esquizofrenia, TNF-α naqueles com câncer e Il-1 e Il-6 naqueles que têm DPOC ou são receptores de transplante (no início do estudo e 3 meses).
• Potenciais fatores preditivos, modificadores e de confusão: sexo, idade, comorbidades (Adjusted Clinical Groups Case-Mix System), fatores de risco, nível socioeconômico, tratamentos medicamentosos e características de cada condição crônica.