Programma di ricerca EfiKroniK: esercizio fisico per persone con patologie croniche (EfiKroniK)

Disegno dello studio:

Si tratterà di uno studio sull'efficacia dell'implementazione dell'ibrido di tipo I multicentrico pragmatico in aperto, in cui un totale di 370 pazienti ciascuno con una delle 4 diverse condizioni croniche, vale a dire cancro solido (n=100) e tumori del sangue (n=70) , BPCO (n=100) o schizofrenia (n=100), saranno randomizzati in uno dei due gruppi paralleli, stratificati per tipo di malattia: il gruppo EfiKroniK (EG) (esercizio su misura supervisionato da professionisti del fitness e della salute) o il gruppo di riferimento (gruppo PVS) (36). Abbiamo deliberatamente scelto di studiare diverse malattie cercando di dimostrare qualsiasi effetto comune dell'esercizio fisico su tutte loro, indipendentemente da eventuali effetti aggiuntivi su ciascuna condizione separatamente, e per questo scopo, questo disegno è molto più efficiente di studi clinici separati per ciascuna malattia. La capacità funzionale cardiorespiratoria a 3, 6 e 12 mesi e la qualità della vita al basale a 6 e 12 mesi saranno considerate le variabili di esito primarie e confronteranno i cambiamenti nel tempo in entrambi i gruppi. Inoltre, esploreremo le percezioni dei partecipanti e dei professionisti in termini di fattibilità del programma, nonché le barriere e i facilitatori per l'adesione e la continuità.

Popolazione di studio

Criterio di inclusione:

I partecipanti devono avere un'età compresa tra i 18 e i 75 anni e avere una diagnosi di: cancro solido in stadio IV, in particolare carcinoma del colon, della mammella o del polmone non a piccole cellule, avere un Performance Status ECOG dell'Eastern Cooperative Oncology Group di ≤1 ed essere in prima linea standard chemioterapia di linea; cancro del sangue maligno e hanno ricevuto un trapianto autologo o linfoma non localizzato ed essere in terapia immunitaria; schizofrenia inclusa la psicosi del primo episodio o altri disturbi psicotici; o clinicamente stabile (nessuna riacutizzazione, trattamento antibiotico, terapia con corticosteroidi sistemici o ospedalizzazione nei 30 giorni precedenti) BPCO con un indice BODE di 3-7 e un'aspettativa di vita >2 anni. Inoltre, i seguenti requisiti sono necessari affinché i pazienti siano idonei all'inclusione: buona funzionalità renale, epatica ed ematica, con livelli di emoglobina > 10 g/dl, conta piastrinica > 50.000, conta dei neutrofili > 1.000 e punteggio Karnofsky Performance Status > 60 e un punteggio Performance Status dell'Eastern Cooperative Oncology Group ≥ 1.

Criteri di esclusione I pazienti devono essere esclusi se presentano metastasi cerebrali, alto rischio di fratture dovute a metastasi ossee, grave instabilità emotiva, compromissione cardiorespiratoria o infezione incontrollata; recidiva o progressione del cancro del sangue; alterazioni della comunicazione o compromissione cognitiva significativa che potrebbero ostacolare la raccolta dei dati; bronchiectasie o malattie polmonari diverse dalla BPCO; altre comorbilità che potrebbero ostacolare o impedire loro di seguire il programma di esercizi; o ipertensione incontrollata (sistolica >200 o diastolica >110 mmHg).

Reclutamento I servizi di Oncologia, Ematologia e Pneumologia, i medici di base e la Rete di salute mentale di Bizkaia hanno istituito un sistema di sorveglianza attivo per identificare i pazienti con le condizioni croniche oggetto di studio. I medici informeranno i pazienti sullo studio e li inviteranno a partecipare. Dopo aver firmato un modulo di consenso informato, i pazienti verranno indirizzati dal gruppo di coordinamento dello studio al loro medico di base che raccoglierà i dati di riferimento. Prima che sia nota l'assegnazione del gruppo di ciascun paziente, un professionista del fitness e della salute misurerà le variabili dello studio al basale e fornirà la prescrizione standardizzata di uno stile di vita sano, incoraggiando l'attività fisica, una dieta equilibrata e la cessazione del fumo.

Randomizzazione Una volta ottenuto il consenso informato e effettuate le misurazioni di base, i pazienti saranno randomizzati alla cieca e centralmente al gruppo EG o PVS, stratificati per tipo di malattia, presso il centro di coordinamento, l'Unità di ricerca sulle cure primarie di Bizkaia del Biocruces Bizkaia Health Research Istituto. La randomizzazione verrà eseguita utilizzando numeri casuali generati dal computer in un rapporto 1: 1, stratificati per tipo di malattia, con una dimensione del blocco di 4 o 6. (Fig.1) Protocollo per il gruppo PVS Al reclutamento, tutti i partecipanti riceveranno una prescrizione standard di stile di vita sano, incoraggiando l'attività fisica, una dieta equilibrata e la cessazione del fumo, utilizzando lo strumento informatico PVS, che è integrato nella cartella clinica elettronica. Oltre ad altre misurazioni a 3, 6 e 12 mesi, il follow-up includerà la valutazione di potenziali cambiamenti in queste abitudini.

Protocollo per il gruppo EfiKroniK Prima fase: il gruppo EfiKroniK parteciperà a un innovativo programma di esercizio fisico sotto la supervisione di professionisti del fitness e della salute, garantendo la sicurezza del paziente e adattando l'intensità dell'esercizio a ciascun paziente. In questa fase, i pazienti devono sviluppare le competenze necessarie per diventare un esperto riguardo alla dose ideale di esercizio per loro. Consiste in 36 sessioni di esercizio di intensità progressivamente crescente e adattate alle condizioni fisiche di ciascun paziente, valutate in base a soglie metaboliche. Due sessioni alla settimana devono essere eseguite in laboratorio, combinando esercizi aerobici e di forza con lo stretching, sotto la supervisione di professionisti del fitness e della salute e una sessione alla settimana in autonomia presso il centro sanitario, monitorata con un cardiofrequenzimetro programmato dal centro fitness e salute professionisti. Oltre alla frequenza cardiaca misurata con il monitor, l'esercizio viene monitorato con la Borg Rating of Perceived Exertion Scale modificata (37) e la comparsa di eventuali sintomi.

Seconda fase: in questa fase i pazienti devono lavorare autonomamente seguendo un programma di esercizio fisico simile a quello della prima fase, sfruttando le risorse della comunità. Per rendere possibile ciò, i pazienti devono essere stati addestrati durante la prima fase sul tipo di esercizio e sull'intensità appropriata (scala di Borg, monitoraggio della frequenza cardiaca, sintomi) e alla fine del programma di formazione di 3 mesi, contatteremo le persone che può fornire supporto nella comunità.

Calcoleremo la dose reale di esercizio fisico a cui ogni persona è stata esposta: equivalente metabolico cumulativo (MET)*h/settimana e tempo trascorso a svolgere attività fisica moderata e/o vigorosa e intensità di esercizio sotto supervisione in base alla percentuale di riserva tariffaria (HRR).

Intensità dell'esercizio aerobico: l'American College of Sports Medicine raccomanda di svolgere almeno 150 minuti/settimana di attività fisica moderata o 75 minuti/settimana di attività fisica vigorosa o una combinazione di entrambi (38). Per quanto riguarda la definizione di intensità relativa, il 45-59% dell'HRR corrisponde a un'intensità moderata. L'uso di questo indicatore, tuttavia, implica l'esecuzione di un test di massimo stress, i cui risultati possono essere falsati dall'elevato grado di affaticamento, dall'indebolimento del sistema immunitario e dalla ridotta forza muscolare periferica dei pazienti che stanno ricevendo trattamenti intensivi e hanno un basso livello di forma fisica (28). Inoltre, alla stessa intensità relativa (59% di HRR), la risposta metabolica varia notevolmente da individuo a individuo (21). Per questi motivi, misureremo i ML in ciascun paziente per consentirci di: 1) valutare la capacità aerobica del paziente e i suoi cambiamenti, data la loro forte associazione con il tasso massimo di consumo di ossigeno (VO2max), e 2) garantire la sicurezza del paziente e fornire loro un livello di stimolo metabolico simile tra i pazienti ed efficace nel migliorare i parametri biochimici (ad esempio, riduzione dell'infiammazione e miglioramenti del sistema immunitario, dei livelli di glucosio nel sangue e del profilo lipidico). In particolare, la soglia aerobica (LT) può essere utilizzata in questo modo data la risposta parallela tra l'aumento esponenziale delle concentrazioni di lattato che si verifica dopo tale LT e la secrezione di catecolamine, ormoni neurotrofici associati a miglioramenti della funzione cognitiva (BDNF) e anti -interleuchine infiammatorie (IL-6) coinvolte nella riduzione delle dimensioni del tumore e della riproducibilità (39).

Le due soglie del lattato verranno utilizzate come riferimento per la progettazione delle zone di intensità dell'esercizio per ciascun paziente, in termini di velocità e frequenza cardiaca, nonché di sforzo percepito. La velocità alla soglia LT o aerobica determinata durante un test incrementale del lattato e la corrispondente FC definiranno il limite inferiore della zona di intensità moderata. D'altra parte, la velocità alla soglia, considerata la soglia anaerobica, ha utilizzato la misura del massimo stato stazionario del lattato (MLSS) (38) e la corrispondente FC sarà presa come limite superiore della zona di moderata intensità.

Sulla base dei singoli ML, progetteremo cinque zone di intensità. La zona di allenamento a bassa intensità (LIT) corrisponde all'esercizio svolto ad una FC inferiore alla LT (~20% della HRR) e la zona di moderata intensità all'esercizio svolto tra la LT e la MLSS (~20 -85% di HRR o tra 1-2,3 Mmol/L), a sua volta suddivisa in tre zone di uguali dimensioni: intensità bassa-moderata (M1), medio-moderata (M2) e alta-moderata (M3). Infine, la zona di allenamento ad alta intensità (HIT) (>MLSS, >~85% dell'HRR).

Durante il primo mese, i partecipanti inizieranno a svolgere sessioni di esercizio di resistenza, che saranno suddivise in 3 intervalli di 8 minuti ciascuno ad intensità M2, alternati a 2 minuti ad intensità M1. Nella sessione in cui i pazienti lavorano in modo indipendente, saranno monitorati con il cardiofrequenzimetro e verrà spiegato che dovrebbero esercitarsi per 30 minuti e per la maggior parte di quel tempo possibile a M1.

Durante il secondo mese, l'intensità massima degli intervalli aumenterà a M3, avvicinandosi alla soglia anaerobica HR. In particolare, l'esercizio completamente supervisionato sarà suddiviso in quattro intervalli di 5 minuti a M3, alternati a 3 minuti a M1, mentre la sessione monitorata indirettamente (semi-supervisionata) sarà di 30 minuti a M2 (Figura 2).

Tre mesi dopo l'inizio del progetto, le valutazioni devono essere ripetute e prescritte nuove zone di intensità, in linea con i cambiamenti nella capacità funzionale valutata dai test del lattato. A questo punto, ai pazienti deve essere consegnato un rapporto sui risultati di queste valutazioni insieme alle linee guida per l'esercizio autonomo nei mesi successivi. Durante lo stesso appuntamento, spiegheremo ai pazienti come utilizzare le zone FC prescritte durante l'esercizio e li avvertiremo di eventuali potenziali fattori di rischio rilevati (39,40). Dato che una percentuale relativamente alta di persone sullo stesso programma di allenamento non mostra una buona risposta in vari parametri metabolici (41), ai pazienti che si adattano bene all'allenamento verrà raccomandato di continuare ad allenarsi a un'intensità moderata-alta (M3), mentre quelli con una risposta più scarsa saranno incoraggiati a continuare la loro formazione almeno a intensità medio-basse (M1-M2).

Esercizi di forza e resistenza: l'allenamento della forza è un elemento chiave del programma di esercizi in queste condizioni che sono associate a una ridotta forza dei muscoli periferici e un basso livello di forma fisica. L'approccio adottato consiste nell'esercitare i gruppi muscolari più grandi ad alta velocità e intensità moderata con un carico moderato. In ogni sessione vengono eseguiti 5 esercizi che coinvolgono i principali gruppi muscolari, vale a dire pettorali, quadricipiti, schiena, muscoli posteriori della coscia e glutei, nonché la spalla, questi vengono eseguiti in 2-3 serie di 8-12 ripetizioni di 16-20 possibili esercizi (~55-65% del massimo di 1 ripetizione, cercando di evitare danni muscolari e infiammazioni eccessivi) e utilizzando macchine, manubri, barre e piastre per pesi, cinghie elastiche e pesi indossabili.

Questo tipo di allenamento della forza si è dimostrato efficace per il rilascio di miochine anaboliche (IL-4, IL-13, IL-15, fattore inibitorio della leucemia) e ha un grande potenziale terapeutico contro l'osteoporosi e la sarcopenia/cachessia (responsabili di circa il 20% dei tumori decessi correlati) associati a cancro metastatico e trattamenti associati (39,42), oltre a provocare solo lievi danni muscolari e infiammazione.

Misure di risultato Queste misurazioni sono effettuate da un intervistatore cieco all'allocazione di gruppo.

Misura dell'outcome primario (basale, 3, 6 e 12 mesi):

• Capacità funzionale cardiorespiratoria, valutata utilizzando un test del cammino di 400 m
• Cambiamenti nella qualità della vita correlata alla salute, valutati utilizzando l'indagine breve sulla salute a 36 voci (SF-36) e questionari specifici per malattia: il questionario sulla qualità della vita dell'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC QLQ- C30) in pazienti con cancro; e il test di valutazione della BPCO (CAT) e il questionario sulle malattie respiratorie croniche (CRQ) nei pazienti con BPCO.

Misure di esito secondarie (basale, 3, 6 e 12 mesi):

• Test di forza muscolare misurato dalla forza di presa della mano e dai test di posizione seduta e in piedi
• Soglie per il lattato (LT) e la soglia anaerobica o il massimo stato stazionario del lattato (MLSS), la frequenza cardiaca e i conteggi dell'attività dell'accelerometro per personalizzare gli esercizi, determinati nei test di camminata o corsa submassimali. Per rilevare il LT verrà effettuato un test su una pista di 20 metri. Questo sarà un test incrementale che combina un periodo attivo di 2 minuti e un periodo di riposo di 1 minuto. Per aiutare il partecipante a regolare la propria velocità in ogni periodo di 2 minuti, verranno posizionati indicatori rossi ogni 5 metri sul pavimento e sul muro su entrambi i lati e due grandi coni sul pavimento a ciascuna estremità della pista. Ai partecipanti verrà chiesto di raggiungere i segnali rossi successivi ogni volta che sentiranno un segnale acustico, regolando continuamente la loro velocità ma senza fermarsi; cioè, dovrebbero andare più veloci o più lentamente cercando di superare ogni serie di marcatori al momento del segnale acustico corrispondente. La velocità partirà a 2,4 km/h nella prima tappa; e aumenterà di 0,61 km/h a ogni tappa (42). Al termine di ogni fase, verranno registrati: FC, Valutazione dello sforzo percepito e concentrazione di lattato, prelevando un campione di sangue da ciascun lobo dell'orecchio per trovare il minimo equivalente di lattato (LEmin) al di sopra del quale la concentrazione di lattato inizia ad aumentare in modo esponenziale. Pertanto, la soglia aerobica è definita come l'intensità dell'esercizio (velocità) alla quale il livello più basso di lattato registrato è seguito da variazioni ≥ 0,1 mmol/L nella fase successiva e > 0,2 mmol/L in quella successiva (25). Il test verrà interrotto se il partecipante si esaurisce o se i livelli di lattato superano i 3 mmol/L.

Per identificare MLSS, verrà eseguito un altro test una settimana dopo il test incrementale del lattato per identificare il corrispondente LT. Sulla base di alcuni parametri di questo test progressivo, dettagliati di seguito, è stato dimostrato che è possibile stimare accuratamente la velocità con cui un individuo raggiunge l'MLSS (stime che rappresentano l'86% della varianza in MLSS con errore standard della stima di 0,385 km/h e la differenza tra il valore stimato di MLSS e il valore reale compreso tra -0,77 e 0,81 km/h il 95% delle volte) (25).

Per valutare l'MLSS, il paziente deve tornare al centro sanitario dove vengono effettuate le misurazioni 1 settimana dopo. L'infrastruttura richiesta è la stessa del test incrementale del lattato; tutto ciò che cambia è il protocollo. Verrà effettuata una registrazione audio con due blocchi di 10 minuti separati da un periodo di recupero di 2 minuti, a una velocità MLSS stimata utilizzando i risultati ottenuti nel test incrementale del lattato e la seguente equazione: MLSS = 3.408 + (1.094·LEmin+1 mM) - (0.036·età - (0.013· LEmin HR)) (25)

• Attività fisica svolta. Per questo, ogni partecipante sarà dotato di un accelerometro Actigraph wGT3X-BT sull'anca destra a livello della cresta iliaca e di una fascia per il monitoraggio della frequenza cardiaca (Polar OH1). Dovrebbero indossare questi monitor per una settimana e completare una registrazione giornaliera della loro attività, per monitorare i conteggi delle attività durante le diverse intensità di attività. Per analizzare questi dati, valuteremo i conteggi di attività correlati al LT durante il test incrementale e quindi saremo in grado di valutare la loro attività fisica settimanale in base alle soglie di conteggio dell'attività personale.
• Composizione corporea (percentuale di grasso corporeo OMROM), indice di massa corporea e circonferenza addominale, rischio cardiovascolare stimato e insorgenza di eventuali eventi cardiovascolari
• Cambiamenti psicologici valutati utilizzando il questionario sulla salute generale a 12 voci di Goldberg (GHQ-12) e il Duke Social Support Index
• Inoltre, nel caso della schizofrenia, i cambiamenti nello stato mentale valutati utilizzando la scala della sindrome positiva e negativa (PANSS), e la gravità delle condizioni del paziente e i relativi cambiamenti durante il corso del programma valutati utilizzando la Clinical Global Impression (CGI) e la scala Global Assessment of Functioning (GAF).
• Profilo lipidico, così come i livelli di proteina C-reattiva, glucosio, insulina e specifici parametri correlati all'esercizio: adiponectina, BDNF nei partecipanti con schizofrenia, TNF-α in quelli con cancro e Il-1 e Il-6 in coloro che hanno BPCO o sono trapiantati (al basale e 3 mesi).
• Potenziali fattori predittivi, modificanti e confondenti: sesso, età, comorbidità (Adjusted Clinical Groups Case-Mix System), fattori di rischio, stato socioeconomico, trattamenti farmacologici e caratteristiche di ciascuna condizione cronica.