EfiKroniK 研究计划：慢性病患者的体育锻炼 (EfiKroniK)

学习规划：

这将是一项多中心实用开放标签 I 型混合实施有效性试验，其中共有 370 名患者，每名患者患有 4 种不同慢性病中的一种，即实体癌 (n=100) 和血癌 (n=70) , COPD (n=100) 或精神分裂症 (n=100)，将被随机分配到两个平行组之一，按疾病类型分层：EfiKroniK 组 (EG)（由健身和健康专业人员监督的定制运动）或参考组（PVS 组）（36）。 我们特意选择研究多种疾病，以证明体育锻炼对所有这些疾病的任何共同影响，独立于对每种疾病的任何额外影响，为此目的，这种设计比针对每种疾病进行单独的临床试验要有效得多。 3、6 和 12 个月时的心肺功能能力以及 6 个月和 12 个月时的基线生活质量将被视为主要结果变量，并将比较两组随时间的变化。 此外，我们将探讨参与者和专业人士对该计划可行性的看法，以及坚持和连续性的障碍和促进因素。

研究人群

纳入标准：

参与者必须在 18 至 75 岁之间，并被诊断患有：IV 期实体癌，特别是结肠癌、乳腺癌或非小细胞肺癌，东部肿瘤合作组 ECOG 体能状态≤1，并且首先达到标准-线化疗；恶性血癌并已接受自体移植或非局部淋巴瘤并接受免疫治疗；精神分裂症，包括首发精神病或其他精神障碍；或临床稳定（在过去 30 天内无恶化、抗生素治疗、全身性皮质类固醇治疗或住院治疗） BODE 指数为 3-7 且预期寿命 > 2 年的 COPD。 此外，符合入选条件的患者还需要具备以下条件：肾、肝和血液功能良好，血红蛋白水平 >10 g/dl，血小板计数 > 50,000，中性粒细胞计数 > 1,000，Karnofsky 体能状态评分 >60 ，以及 Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 评分 ≥ 1。

排除标准 脑转移、骨转移骨折风险高、情绪严重不稳定、心肺功能不全或感染未控制者排除；血癌的复发或进展；可能阻碍数据收集的沟通改变或严重认知障碍； COPD 以外的支气管扩张或肺部疾病；可能阻碍或阻止他们遵循锻炼计划的其他合并症；或不受控制的高血压（收缩压 >200 或舒张压 >110 mmHg）。

招聘 Bizkaia 的肿瘤学、血液学和肺病学服务、初级保健医生和心理健康网络已经建立了一个主动监测系统，以识别患有正在研究的慢性病的患者。 医生会将研究告知患者并邀请他们参与。 签署知情同意书后，研究协调小组会将患者转介给他们的初级保健医生，后者将收集基线数据。 在知道每个患者的组分配之前，健身和健康专业人员将测量基线的研究变量并提供标准化的健康生活方式处方，鼓励身体活动、均衡饮食和戒烟。

随机化一旦获得知情同意并进行基线测量，患者将被盲目地随机分配到 EG 或 PVS 组，按疾病类型分层，在协调中心，Biocruces Bizkaia 健康研究的 Bizkaia 初级保健研究单位研究所。 随机化将使用计算机生成的随机数以 1:1 的比例进行，按疾病类型分层，块大小为 4 或 6。（图 1） PVS 组协议 在招募时，所有参与者都将收到一份标准的健康生活方式处方，鼓励身体活动、均衡饮食和戒烟，使用集成到电子健康记录中的 PVS 计算机工具。 除了在第 3、6 和 12 个月进行的其他测量之外，随访还将包括评估这些习惯的潜在变化。

EfiKroniK 小组协议 第一阶段：EfiKroniK 小组将参加由健身和健康专业人员监督的创新体育锻炼计划，确保患者安全并根据每位患者调整锻炼强度。 在此阶段，患者将培养成为专家所需的技能，了解适合他们的理想运动量。 它包括 36 次强度逐渐增加的运动，并根据每位患者的身体状况量身定制，并根据代谢阈值进行评估。 每周两次在实验室进行，将有氧运动和力量练习与拉伸相结合，在健身和健康专家的监督下，每周一次在健康中心附近独立进行，由健身和健康部门编程的心率监测器监测专业人员。 除了使用监测器测量的 HR 外，还使用改良的 Borg 感知运动量表 (37) 评分和任何症状的出现来监测运动。

第二阶段：在此阶段，患者将按照与第一阶段相似的体育锻炼计划独立工作，利用社区资源。 为使其可行，患者将在第一阶段接受锻炼类型和适当强度（Borg 量表、HR 监测器、症状）的培训，并且在 3 个月的培训计划结束时，我们将联系可以在社区中提供支持。

我们将计算每个人所接触的实际体育锻炼剂量：累积代谢当量 (MET)* 小时/周和进行中等强度和/或剧烈运动所花费的时间以及在监督下根据心脏百分比进行的运动强度利率储备（HRR）。

有氧运动强度：美国运动医学学院建议每周至少进行 150 分钟的中等强度运动或 75 分钟/周的剧烈运动，或两者兼而有之 (38)。 关于相对强度的定义，HRR 的 45-59% 对应于中等强度。 然而，使用该指标意味着进行最大压力测试，其结果可能会因接受强化治疗的患者的高度疲劳、免疫系统减弱和周围肌肉力量降低而扭曲，并且具有低水平的压力。健身 (28)。 此外，在相同的相对强度（HRR 的 59%）下，个体之间的代谢反应差异很大 (21)。 出于这些原因，我们将测量每位患者的 ML，以便我们能够：1) 评估患者的有氧能力及其变化，因为它们与最大耗氧率 (VO2max) 密切相关，以及 2) 确保患者安全并为他们提供一种新陈代谢刺激水平，在不同患者之间相似，可有效改善生化参数（例如，减少炎症和改善免疫系统、血糖水平和血脂水平）。 特别是，有氧阈值 (LT) 可以以这种方式使用，因为在该 LT 之后发生的乳酸浓度指数增加与儿茶酚胺、与认知功能改善相关的神经营养激素 (BDNF) 和抗-炎症性白细胞介素 (IL-6) 参与肿瘤大小和再现性的减小 (39)。

这两个乳酸阈值将用作为每个患者设计运动强度区的参考，包括速度和心率以及感知的运动。 在增量乳酸测试期间确定的 LT 或有氧阈值的速度和相应的 HR 将定义中等强度区域的下限。 另一方面，考虑到无氧阈值的阈值速度使用最大乳酸稳态 (MLSS) (38) 的度量，相应的 HR 将作为中等强度区域的上限。

根据各个 ML，我们将设计五个强度区。 低强度训练区 (LIT) 对应于在低于 LT 的 HR 下进行的运动（~HRR 的 20%），中等强度区域对应于在 LT 和 MLSS 之间进行的运动（~20 -85% 的 HRR 或 1-2.3 毫摩尔/升之间），这又分为三个大小相等的区域：低中等强度 (M1)、中等中等 (M2) 和高中等 (M3) 强度。 最后，高强度训练区 (HIT)（>MLSS，>~85% 的 HRR）。

在第一个月，参与者将开始进行涉及耐力运动的课程，这将分为 3 个间隔，每个间隔 8 分钟，强度为 M2，交替进行强度为 M1 的 2 分钟。 在患者独立工作的会话中，他们将使用 HR 监测器进行监测，并且将解释他们应该锻炼 30 分钟，并且尽可能多地锻炼 M1。

在第二个月期间，间隔的最大强度将增加到 M3，接近无氧阈值 HR。 具体来说，完全监督的练习将在 M3 分为四个间隔，每间隔 5 分钟，与 M1 的 3 分钟交替，而间接监控（半监督）会话将在 M2 的 30 分钟（图 2）。

项目开始三个月后，将根据乳酸测试评估的功能能力变化，重复评估并规定新的强度区域。 此时，将向患者提供这些评估结果的报告以及在接下来的几个月中独立锻炼的指南。 在同一次预约中，我们将向患者解释如何使用运动期间规定的心率区，并警告他们检测到的任何潜在风险因素 (39,40)。 鉴于在同一训练计划中有较高比例的人在各种代谢参数上没有表现出良好的反应（41），建议对训练适应良好的患者继续以中高强度（M3）运动，而那些反应较差的人将被鼓励至少以中低强度 (M1-M2) 继续训练。

力量和耐力练习：力量训练是在这些与外周肌肉力量降低和健康水平低下相关的条件下锻炼计划的关键要素。 所采用的方法包括以中等负荷高速和中等强度锻炼最大的肌肉群。 在每节课中，进行 5 次涉及主要肌肉群的练习，即胸部、股四头肌、背部、腿筋和臀部肌肉以及肩部，这些练习以 2-3 系列进行，每组 8-12 次重复，每组 16-20 次可能的锻炼（约 1 次重复次数的 55-65%，力求避免过度的肌肉损伤和炎症）并使用机器、哑铃、杠铃和杠铃片、弹性带和可穿戴重量。

这种类型的力量训练已证明可有效释放合成代谢肌因子（IL-4、IL-13、IL-15、白血病抑制因子），并且对骨质疏松症和肌肉减少症/恶病质（约 20% 的癌症负责）具有巨大的治疗潜力-相关死亡）与转移性癌症和相关治疗相关（39,42），以及仅导致轻度肌肉损伤和炎症。

结果测量 这些测量是由不了解组分配情况的采访者进行的。

主要结果指标（基线、3、6 和 12 个月）：

• 心肺功能能力，使用 400 米步行测试评估
• 健康相关生活质量的变化，使用 36 项短期健康调查 (SF-36) 和特定疾病问卷进行评估：欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷 (EORTC QLQ- C30) 癌症患者； COPD 患者的 COPD 评估测试 (CAT) 和慢性呼吸系统疾病问卷 (CRQ)。

次要结果测量（基线、3、6 和 12 个月）：

• 通过握力和坐立测试测量的肌肉力量测试
• 乳酸阈值 (LT) 和无氧阈值或最大乳酸稳态 (MLSS)、心率和加速度计活动计数，用于定制锻炼，在次最大步行或跑步测试中确定。 为了检测 LT，将在 20 米的轨道上进行测试。 这将是一个增量测试，结合了 2 分钟的活动时间和 1 分钟的休息时间。 为了帮助参与者每 2 分钟调整一次速度，将每隔 5 米在地板上和两侧的墙上放置红色标记，并在跑道两端的地板上放置两个大圆锥体。 每次听到哔声时，参与者将被要求到达下一个红色标记，不断调整速度但不要停下来；也就是说，他们应该走得更快或更慢，以在相应的哔哔声响起时寻求通过每组标记。 第一阶段起步速度为2.4公里/小时；每个阶段将增加 0.61 公里/小时 (42)。 在每个阶段结束时，将记录以下内容：HR、自觉劳累等级和乳酸浓度，通过从每个耳垂采集血样来找到最低乳酸当量 (LEmin)，高于该值乳酸浓度开始呈指数增加。 因此，有氧阈值定义为运动强度（速度），记录的最低乳酸水平在下一阶段变化≥ 0.1 mmol/L，之后变化 > 0.2 mmol/L (25)。 如果参与者变得精疲力尽或乳酸水平超过 3 mmol/L，则测试将停止。

为识别 MLSS，将在增量乳酸测试后一周进行另一项测试，以确定相应的 LT。 基于这个渐进测试的某些参数，详述如下，已经证明可以准确地估计一个人达到 MLSS 的速度（估计值占 MLSS 方差的 86%，估计值的标准误差为 0.385 km/h 和 MLSS 估计值与真实值之间的差值，95% 的时间在 -0.77 和 0.81 km/h 之间）(25)。

为了评估 MLSS，患者应在 1 周后返回进行测量的健康中心。 所需的基础设施与增量乳酸测试相同；所有改变的只是协议。 录音将以两个 10 分钟的块进行，间隔为 2 分钟的恢复期，MLSS 速度使用增量乳酸测试中获得的结果和以下等式估算：MLSS = 3.408 + (1.094·LEmin+1 mM) - (0.036·age - (0.013· LEmin HR)) (25)

• 进行了体力活动。 为此，每位参与者都将在其右髋髂嵴水平处安装一个 Actigraph wGT3X-BT 加速度计和一个心率监测带 (Polar OH1)。 他们应该佩戴这些监测器一周，并完成每天的活动记录，以监测不同活动强度期间的活动计数。 为了分析这些数据，我们将在增量测试期间评估与 LT 相关的活动计数，从而能够根据个人活动计数阈值评估他们每周的身体活动。
• 身体成分（OMROM 体脂百分比）、体重指数和腹围、估计的心血管风险和任何心血管事件的发生
• 使用 Goldberg 的 12 项一般健康问卷 (GHQ-12) 和杜克社会支持指数评估的心理变化
• 此外，在精神分裂症的情况下，使用阳性和阴性症状量表 (PANSS) 评估的精神状态变化，以及使用临床总体印象 (CGI) 评估的患者病情的严重程度及其在项目过程中的变化和全球功能评估 (GAF) 量表
• 血脂水平，以及 C 反应蛋白、葡萄糖、胰岛素和特定运动相关参数的水平：脂联素、精神分裂症患者的 BDNF、癌症患者的 TNF-α 以及患有精神分裂症的患者的 Il-1 和 Il-6 COPD 或移植接受者（基线和 3 个月）。
• 潜在的预测、修改和混杂因素：性别、年龄、合并症（调整后的临床组病例组合系统）、风险因素、社会经济状况、药物治疗和每种慢性病的特征。