Abordagem de observar e esperar com dostarlimabe no câncer gástrico dMMR/MSI-H localizado: estudo GERCOR de fase II (DEWI)

Critério de inclusão:

1. Capaz de dar consentimento informado assinado e datado,
2. Um ECOG PS de 0-1,

3. ≥18 e ≤75 anos,

   O paciente com mais de 75 anos de idade só é elegível se todas as seguintes condições forem atendidas:

   • A pontuação do questionário G8 do paciente está acima de 14 E
   • O paciente é elegível para cirurgia e não tem contraindicações para repetidas endoscopias UGI com biópsias,
4. Adenocarcinoma gástrico não metastático ou OGJ histologicamente comprovado cT2 a T4, Nx, M0 após tomografia computadorizada tórax-abdômen-pelve (TAP-CT) e ecoendoscopia (EUS) de acordo com a 7ª Edição da União Internacional Contra o Câncer; NB: A ecoendoscopia será realizada apenas se o tumor não for obstrutivo na endoscopia UGI ± uma nova endoscopia UGI com 10 biópsias, fotos (se não for feita na primeira endoscopia UGI feita para diagnóstico) e se possível (não obrigatória) tatuagem do tumor / tinta. Se obstrutivo, o tumor será classificado como cT3 ou cT4 (na situação em que o tumor era obstrutivo e impediu a EUS, foi classificado como T3N+, se não invadiu os órgãos adjacentes na tomografia computadorizada, porque os tumores obstrutivos representavam doença localmente avançada em a grande maioria dos casos em estudos anteriores). Neste caso, uma nova endoscopia UGI deve ser feita com 10 biópsias, fotos (se não for feita na primeira endoscopia GGI feita para diagnóstico) e se possível (não obrigatória) tatuagem/tinta tumoral para acompanhar a localização do tumor.
5. Sem carcinomatose peritoneal (coelioscopia opcional; recomendada em caso de dúvida/suspeita na tomografia computadorizada/imagem),
6. Nenhuma terapia anterior (quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia) para adenocarcinoma gástrico localizado ou OGJ,

7. O status do tumor foi confirmado como dMMR/MSI-H da seguinte forma:

   - O status de expressão da proteína MMR será avaliado por imunohistoquímica (IHC) com quatro anticorpos (anti-hMLH1, anti-hMSH2, anti-hMSH6, anti-hPMS2) de acordo com os procedimentos locais. dMMR será definido como perda de MLSH1 e PMS2, perda de MSH2 e MSH6 ou perda de apenas uma proteína com presença de MSI-H.

   A análise do MSI será realizada por reação em cadeia da polimerase [PCR] utilizando painel pentaplex (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 e NR-27; PROMEGA). MSI-H é definido como instabilidade em dois ou mais dos cinco marcadores estudados. Para efeito deste estudo, amostras com 2 marcadores instáveis ​​​​também serão submetidas à análise MMR por IHC. O acordo do patrocinador (GERCOR) sobre o status de dMMR/MSI é obrigatório para incluir o paciente (o arquivo do paciente [um e-mail anonimizado] deve ser enviado ao patrocinador). O e-mail de aprovação/recusa para inclusão do paciente será enviado pelo Patrocinador dentro de 24 horas após o recebimento do e-mail do Investigador. Em caso de discrepância entre IHC e PCR, a decisão final sobre o status dMMR/MSI será tomada pelo GERCOR ou investigador coordenador,

8. Estado hematológico: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥1,5 x 109/L; plaquetas ≥100 x 109/L; hemoglobina ≥9 g/dL,
9. Função renal adequada: nível de creatinina sérica ≤150 μM e depuração ≥50 ml/min (Modificação da Dieta na Doença Renal [MDRD] ou Cockcroft e Gault),
10. Função hepática adequada: ≤1,5 ​​x limite superior do normal (LSN) de bilirrubina direta ≤ LSN para participantes com níveis de bilirrubina total >1,5 x LSN (inclusão possível se conhecida síndrome de Gilbert), fosfatase alcalina <5 x LSN, alanina aminotransferase (ALT) , e aspartato aminotransferase (AST) ≤2,5 x LSN,
11. Razão normalizada internacional (INR), tempo de protrombina (PT) e tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤1,5 ​​x LSN, exceto para o paciente em terapia anticoagulante que deve ter PT-INR-aPTT dentro da faixa terapêutica é considerado apropriado pelo Investigador ,
12. Avaliação radiológica do tumor na triagem realizada dentro de 28 dias antes da inclusão de acordo com RECIST versão 1.1 por TC de tórax, abdômen e pelve, mostrando ausência de doença metastática ou não cirúrgica,

13. Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida ou amamentando e se aplicar uma das seguintes condições:

    • É uma mulher sem potencial para engravidar, conforme definido: i/ ≥ 45 anos de idade e não menstrua há > 1 ano, ii/ Amenorreica há < 2 anos sem histerectomia e ooforectomia e tem valor de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa após avaliação pré-estudo (triagem), iii/ pós-histerectomia, ooforectomia pós-bilateral ou pós-laqueadura tubária, a histerectomia ou ooforectomia documentada deve ser confirmada com registros médicos do procedimento real ou confirmada por ultrassom, exame magnético ressonância magnética (MRI) ou tomografia computadorizada. A laqueadura tubária deve ser confirmada com prontuário médico do procedimento real, caso contrário o paciente deve atender aos critérios do Critério de inclusão 15. As informações devem ser capturadas adequadamente nos documentos de origem do site,
    • Exame de sangue de gravidez negativo 72 horas antes da primeira dose de dostarlimabe, E
    • Se for mulher com potencial para engravidar (WOCBP), a paciente do sexo feminino deve estar disposta a usar uma forma altamente eficaz de contracepção desde a triagem durante o tratamento do estudo e 4 meses após a última dose de dostarlimabe,

14. Os participantes do sexo masculino são elegíveis para participar se concordarem com o seguinte durante o tratamento do estudo e durante 4 meses após a última dose de dostarlimab:

    • Evite doar esperma,

    • Deve usar contracepção/barreira da seguinte forma:

      • Concorde em usar preservativo masculino ao ter relações sexuais com uma WOCBP que não esteja grávida.
      • Concordar em usar preservativo masculino ao praticar qualquer atividade que permita a passagem da ejaculação para outra pessoa,
15. Fornecimento de amostras de tecido tumoral primário (processadas como blocos fixados em formalina, embebidos em parafina [FFPE] ou recém-congeladas) adquiridas durante a endoscopia UGI juntamente com imagens (obrigatório), NB: A concordância do paciente será solicitada especificamente para imagens endoscópicas nas informações do paciente nota e consentimento informado para sua utilização como dados clínicos que poderão ser analisados ​​e apresentados em publicações. Estes dados serão utilizados da mesma forma que outros dados pessoais. A confidencialidade destes dados será mantida,
16. Disponibilidade e capacidade para cumprir visitas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, biópsias de tumor e outros requisitos do estudo,
17. Inscrição no Sistema Nacional de Saúde (incluída PUMa - Protection Universelle Maladie).

Critério de exclusão:

1. Terapia antitumoral prévia concomitante não planejada (por exemplo, quimioterapia, terapia molecular direcionada, imunoterapia),
2. Tratamento com qualquer medicamento experimental nos 28 dias anteriores à entrada no estudo,
3. Tratamento anticoagulante ou distúrbio de hemostasia contraindicado - biópsias durante endoscopia,
4. Procedimento cirúrgico importante dentro de 28 dias (4 semanas) antes da primeira dose do tratamento do estudo,
5. Outra doença não maligna grave e não controlada (incluindo infecção ativa) ou considerada de baixo risco médico devido a um distúrbio médico grave e não controlado, doença sistêmica não maligna ou infecção ativa que requer terapia sistêmica. Exemplos específicos incluem, mas não estão limitados a, pneumonite não infecciosa ativa; arritmia ventricular não controlada; infarto do miocárdio recente (dentro de 90 dias); distúrbio convulsivo grave não controlado; compressão instável da medula espinhal; síndrome da veia cava superior; ou quaisquer transtornos psiquiátricos ou de abuso de substâncias que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo,

6. Outras malignidades concomitantes ou anteriores que não sejam a doença em estudo, exceto conforme indicado abaixo:

   i/ carcinoma in situ do colo uterino tratado adequadamente, ii/ carcinoma basocelular ou espinocelular da pele, iii/ câncer do qual os pacientes estavam em remissão completa por ≥3 anos,

7. Metástases (doença em estágio M) qualquer que seja a localização,
8. Gravidez ou amamentação,
9. Vírus da imunodeficiência humana (HIV),

10. Vírus da hepatite B ativo (HBV, definido como tendo um teste de antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] positivo) ou vírus da hepatite C (HCV) antes da inclusão, Nota: Pacientes com infecção passada por HBV ou infecção por HBV resolvida (definida como tendo um HBsAg negativo teste e um teste de anticorpo positivo para teste de anticorpo do antígeno central da hepatite B) são elegíveis.

    Nota: Pacientes positivos para anticorpos VHC são elegíveis apenas se o teste PCR for negativo para RNA VHC.

11. Paciente sob regime de proteção legal (tutela, curatela, salvaguarda judicial) ou decisão administrativa ou incapaz de dar o seu consentimento,
12. Impossibilidade de submissão ao acompanhamento médico do estudo por doença geográfica, social ou psiquiátrica.

Não elegíveis para imunoterapia:

1. Tumor pilórico, NB: serão excluídos tumores do piloro devido ao risco de alta oclusão em caso de pseudo progressão e cirurgia associada,

2. Qualquer história de doença autoimune incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, trombose vascular associada à síndrome antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla , vasculite ou glomerulonefrite. Nota: História de hipotireoidismo autoimune com dose estável de hormônio de reposição tireoidiano pode ser elegível.

   Nota: Diabetes mellitus tipo 1 controlado em regime de insulina estável pode ser elegível.

3. História de fibrose pulmonar idiopática (incluindo pneumonite), pneumonite induzida por medicamentos, pneumonia em organização (ou seja, bronquiolite obliterante, pneumonia em organização criptogênica) ou evidência de pneumonite ativa na triagem de imagens de tórax,
4. Qualquer vacina viva atenuada nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento do estudo ou tal administração é prevista durante o estudo,
5. Terapia prévia com quaisquer inibidores do ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos ou medicamentos direcionados a CD137, CTLA-4, PD-1 ou PD-L1 ou outras vias de ponto de controle,
6. Transplante alogênico prévio de medula óssea ou transplante prévio de órgãos sólidos,
7. Tratamento com corticosteróides sistêmicos ou outros medicamentos imunossupressores sistêmicos (incluindo, entre outros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes antifator de necrose tumoral) dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento adjuvante ou é necessário para receber medicamentos imunossupressores sistêmicos durante o estudo. Esteroides inalados ou tópicos e doses de reposição adrenal >10 mg diários equivalentes de prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.

Nota: Pacientes que receberam medicamentos imunossupressores sistêmicos agudos de baixa dose (por exemplo, uma dose única de dexametasona para náusea) podem ser inscritos no estudo após aprovação do Contato Médico. Nota: É permitido aos indivíduos o uso de corticosteróides tópicos, oculares, intra-articulares, intranasais e inalatórios (com absorção sistêmica mínima). Doses de esteróides de reposição adrenal, incluindo doses> 10 mg diários de prednisona, são permitidas. Um curso breve (menos de 3 semanas) de corticosteróides para profilaxia (por exemplo, alergia a corantes de contraste) ou para tratamento de condições não autoimunes (por exemplo, reação de hipersensibilidade do tipo retardada causada por um alérgeno de contato) é permitido.