Watch-and-Wait-aanpak met Dostarlimab bij gelokaliseerde dMMR/MSI-H-maagkanker: GERCOR Fase II-onderzoek (DEWI)

Inclusiecriteria:

1. In staat om ondertekende en gedateerde geïnformeerde toestemming te geven,
2. Een ECOG PS van 0-1,

3. ≥18 en ≤75 jaar oud,

   De patiënt ouder dan 75 jaar komt alleen in aanmerking als aan alle volgende voorwaarden is voldaan:

   • De G8-vragenlijstscore van de patiënt is hoger dan 14 AND
   • De patiënt komt in aanmerking voor een operatie en heeft geen contra-indicaties voor herhaalde UGI-endoscopie met biopsieën,
4. Histologisch bewezen niet-gemetastaseerd maag- of OGJ-adenocarcinoom cT2 tot T4, Nx, M0 na computertomografie thorax-buik-bekken (TAP-CT) en echo-endoscopie (EUS) volgens de 7e editie van de International Union Against Cancer; NB: Echo-endoscopie wordt alleen uitgevoerd als de tumor niet obstructief is bij UGI-endoscopie ± een nieuwe UGI-endoscopie met 10 biopsieën, foto's (indien niet gedaan bij de eerste UGI-endoscopie gedaan voor diagnose) en indien mogelijk (niet verplicht) tumortatoeëren /inkten. Indien obstructief, wordt de tumor geclassificeerd als cT3 of cT4 (in de situatie waarin de tumor obstructief was en EUS verhinderde, werd deze geclassificeerd als T3N+, als deze op de CT-scan de aangrenzende organen niet binnendrong, omdat obstructieve tumoren een lokaal gevorderde ziekte vertegenwoordigden. de overgrote meerderheid van de gevallen in eerdere onderzoeken). In dit geval moet een nieuwe UGI-endoscopie worden uitgevoerd met 10 biopsieën, foto's (indien niet gedaan bij de eerste GGI-endoscopie gedaan voor diagnose) en indien mogelijk (niet verplicht) tumortatoeëren/inkten om de locatie van de tumor te volgen.
5. Geen peritoneale carcinomatose (optionele coelioscopie; aanbevolen bij twijfel/verdenking op CT/beeldvorming),
6. Geen eerdere therapie (chemotherapie, radiotherapie of immunotherapie) voor gelokaliseerd maag- of OGJ-adenocarcinoom,

7. De tumorstatus is als volgt bevestigd als dMMR/MSI-H:

   - De status van de MMR-eiwitexpressie zal worden geëvalueerd door middel van immunohistochemie (IHC) met vier antilichamen (anti-hMLH1, anti-hMSH2, anti-hMSH6, anti-hPMS2) volgens de lokale procedures. dMMR zal worden gedefinieerd als verlies van MLSH1 en PMS2, verlies van MSH2 en MSH6, of verlies van slechts één eiwit met aanwezigheid van MSI-H.

   MSI-analyse zal worden uitgevoerd door middel van polymerasekettingreactie [PCR] met behulp van een pentaplexpaneel (BAT-25, BAT-26, NR-21, NR-24 en NR-27; PROMEGA). MSI-H wordt gedefinieerd als instabiliteit in twee of meer van de vijf onderzochte markers. Voor dit onderzoek zullen monsters met 2 onstabiele markers ook een MMR-analyse ondergaan door IHC. Overeenkomst van de Sponsor (GERCOR) over een dMMR/MSI-status is verplicht om de patiënt op te nemen (het patiëntendossier [een geanonimiseerde mail] moet naar de Sponsor worden gestuurd). Een e-mail met goedkeuring/weigering voor opname van de patiënt wordt door de sponsor binnen 24 uur na ontvangst van de e-mail van de onderzoeker verzonden. In geval van discrepantie tussen IHC en PCR zal de uiteindelijke beslissing over de dMMR/MSI-status worden genomen door GERCOR of de coördinerende onderzoeker,

8. Hematologische status: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 x 109/l; bloedplaatjes ≥100 x 109/l; hemoglobine ≥9 g/dl,
9. Adequate nierfunctie: serumcreatininespiegel ≤150 μM en klaring ≥50 ml/min (Modification of the Diet in Renal Disease [MDRD] of Cockcroft en Gault),
10. Adequate leverfunctie: ≤1,5 ​​x bovengrens van normaal (ULN) van direct bilirubine ≤ ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden >1,5 x ULN (inclusie mogelijk indien bekend Gilbert-syndroom), alkalische fosfatase <5 x ULN, alanineaminotransferase (ALT) en aspartaataminotransferase (ASAT) ≤2,5 x ULN,
11. Internationaal genormaliseerde ratio (INR), protrombinetijd (PT) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤1,5 ​​x ULN, behalve voor de patiënt die antistollingstherapie krijgt en die PT-INR moet hebben; aPTT wordt binnen therapeutisch bereik passend geacht door de onderzoeker ,
12. Radiologische tumorbeoordeling bij screening uitgevoerd binnen 28 dagen vóór opname volgens RECIST versie 1.1 door middel van CT van de borst, buik en bekken, waarbij de afwezigheid van metastatische of niet-chirurgische ziekte wordt aangetoond;

13. Een vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als zij niet zwanger is of borstvoeding geeft en één van de volgende voorwaarden van toepassing is:

    • Is een vrouw die niet zwanger kan worden, zoals gedefinieerd: i/ ≥ 45 jaar oud en al > 1 jaar geen menstruatie meer heeft gehad, ii/ al <2 jaar amenorroe heeft zonder hysterectomie en ovariëctomie en een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde heeft in het postmenopauzale bereik na evaluatie voorafgaand aan het onderzoek (screening), iii/ post-hysterectomie, post-bilaterale ovariëctomie of post-tubaligatie gedocumenteerde hysterectomie of ovariëctomie moet worden bevestigd met medische dossiers van de daadwerkelijke procedure of bevestigd door een echografie, magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) of CT-scan. Afbinden van de eileiders moet worden bevestigd met medische dossiers van de daadwerkelijke procedure, anders moet de patiënt voldoen aan de criteria in Inclusiecriteria 15. Informatie moet op passende wijze worden vastgelegd in de brondocumenten van de site,
    • Negatieve zwangerschapsbloedtest binnen 72 uur vóór de eerste dosis dostarlimab, EN
    • Als vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), moet de vrouwelijke patiënt bereid zijn een zeer effectieve vorm van anticonceptie te gebruiken tijdens de screening gedurende de gehele onderzoeksbehandeling en 4 maanden na de laatste dosis dostarlimab.

14. Mannelijke deelnemers komen in aanmerking voor deelname als zij tijdens de onderzoeksbehandeling en gedurende 4 maanden na de laatste dosis dostarlimab akkoord gaan met het volgende:

    • Zich onthouden van het doneren van sperma,

    • Moet als volgt anticonceptie/barrière gebruiken:

      • Ga akkoord met het gebruik van een mannencondoom bij geslachtsgemeenschap met een WOCBP die momenteel niet zwanger is.
      • Akkoord gaan met het gebruik van een mannencondoom bij activiteiten waarbij het ejaculaat naar een andere persoon wordt doorgegeven,
15. Het verstrekken van primaire tumorweefselmonsters (verwerkt als in formaline gefixeerde, in paraffine ingebedde [FFPE] blokken of vers ingevroren) verkregen tijdens UGI-endoscopie samen met afbeeldingen (verplicht). Let op: voor endoscopische afbeeldingen in de patiëntinformatie wordt specifiek toestemming van de patiënt gevraagd notitie en geïnformeerde toestemming voor het gebruik ervan als klinische gegevens die kunnen worden geanalyseerd en gepresenteerd in publicaties. Deze gegevens worden op dezelfde manier gebruikt als andere persoonsgegevens. De vertrouwelijkheid van deze gegevens zal worden gehandhaafd,
16. Bereidheid en vermogen om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelschema, laboratoriumtests, tumorbiopten en andere vereisten van het onderzoek,
17. Registratie in een nationaal gezondheidszorgsysteem (inclusief PUMa - Protection Universelle Maladie).

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere gelijktijdige ongeplande antitumortherapie (bijv. chemotherapie, moleculair gerichte therapie, immuuntherapie),
2. Behandeling met een onderzoeksgeneesmiddel binnen 28 dagen voorafgaand aan deelname aan het onderzoek,
3. Behandeling met anticoagulantia of hemostasestoornis die contra-indicatief is - biopsieën tijdens endoscopie,
4. Grote chirurgische ingreep binnen 28 dagen (4 weken) voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling,
5. Andere ernstige en ongecontroleerde, niet-kwaadaardige ziekte (inclusief actieve infectie) of wordt beschouwd als een laag medisch risico vanwege een ernstige, ongecontroleerde medische aandoening, niet-kwaadaardige systemische ziekte of actieve infectie die systemische therapie vereist. Specifieke voorbeelden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, actieve, niet-infectieuze pneumonitis; ongecontroleerde ventriculaire aritmie; recent (binnen 90 dagen) hartinfarct; ongecontroleerde ernstige epilepsiestoornis; onstabiele compressie van het ruggenmerg; superieur vena cava-syndroom; of enige psychiatrische stoornis of verslavingsstoornis die de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zou belemmeren,

6. Andere gelijktijdige of eerdere maligniteit anders dan de onderzochte ziekte, behalve zoals hieronder vermeld:

   i/ adequaat behandeld in-situ carcinoom van de baarmoederhals, ii/ basaal of plaveiselcelcarcinoom van de huid, iii/ kanker waarvan de patiënt gedurende ≥3 jaar in volledige remissie was,

7. Metastasen (M-stadiumziekte) ongeacht de locatie,
8. Zwangerschap of borstvoeding,
9. Humaan immunodeficiëntievirus (HIV),

10. Actief hepatitis B-virus (HBV, gedefinieerd als een positieve hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg]-test) of hepatitis C-virus (HCV) voorafgaand aan opname. Opmerking: Patiënten met een eerdere HBV-infectie of een verdwenen HBV-infectie (gedefinieerd als een negatieve HBsAg-test). test en een positieve antilichaamtest tegen hepatitis B-kernantigeenantilichaam) komen in aanmerking.

    Opmerking: Patiënten die positief zijn voor HCV-antilichamen komen alleen in aanmerking als de PCR-test negatief is voor HCV-RNA.

11. Patiënt die onder een rechtsbeschermingsregime (voogdij, curatorschap, gerechtelijke waarborg) of administratieve beslissing valt of niet in staat is zijn/haar toestemming te geven,
12. Onmogelijkheid om zich te onderwerpen aan de medische follow-up van het onderzoek vanwege geografische, sociale of psychiatrische ziekten.

Komt niet in aanmerking voor immunotherapie:

1. Pylorustumor, NB: tumoren van de pylorus worden uitgesloten vanwege het risico op hoge occlusie in geval van pseudoprogressie en bijbehorende operaties,

2. Elke voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder maar niet beperkt tot myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, vasculaire trombose geassocieerd met antifosfolipidensyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barré-syndroom, multiple sclerose , vasculitis of glomerulonefritis. Opmerking: een geschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie bij een stabiele dosis schildkliervervangend hormoon kan in aanmerking komen.

   Let op: gecontroleerde diabetes mellitus type 1 met een stabiel insulineregime kan in aanmerking komen.

3. Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose (waaronder pneumonitis), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis, organiserende pneumonie (d.w.z. bronchiolitis obliterans, cryptogene organiserende pneumonie), of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van thoraxbeelden,
4. Tijdens het onderzoek wordt elk levend, verzwakt vaccin binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling of een dergelijke toediening verwacht.
5. Voorafgaande behandeling met immuuncheckpointremmers, waaronder antilichamen of geneesmiddelen die zich richten op CD137, CTLA-4, PD-1 of PD-L1 of andere checkpointroutes,
6. Eerdere allogene beenmergtransplantatie of eerdere solide orgaantransplantatie,
7. Behandeling met systemische corticosteroïden of andere systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief maar niet beperkt tot prednison, dexamethason, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en antitumornecrosefactormiddelen) binnen 2 weken vóór de eerste dosis adjuvante behandeling of is vereist om tijdens het onderzoek systemische immunosuppressieve medicatie krijgen. Geïnhaleerde of plaatselijke steroïden en bijniersubstitutiedoses >10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte.

Opmerking: Patiënten die acute, laaggedoseerde, systemische immunosuppressieve medicijnen hebben gekregen (bijvoorbeeld een eenmalige dosis dexamethason tegen misselijkheid) kunnen aan het onderzoek deelnemen na goedkeuring van de medische contactpersoon. Opmerking: Het is proefpersonen toegestaan ​​om topische, oculaire, intra-articulaire, intranasale en inhalatiecorticosteroïden te gebruiken (met minimale systemische absorptie). Bijniervervangende steroïdedoses, inclusief doseringen >10 mg prednison per dag, zijn toegestaan. Een korte (minder dan 3 weken) kuur met corticosteroïden voor profylaxe (bijv. allergie voor contrastkleurstoffen) of voor de behandeling van niet-auto-immuunziekten (bijv. een vertraagde overgevoeligheidsreactie veroorzaakt door een contactallergeen) is toegestaan.