Dostarlimab 治疗局限性 dMMR/MSI-H 胃癌的观察等待方法：GERCOR II 期研究 (DEWI)

纳入标准：

1. 能够签署并注明日期的知情同意书，
2. ECOG PS 为 0-1，

3. ≥18岁且≤75岁，

   75岁以上的患者只有满足以下所有条件才有资格：

   • 患者的 G8 问卷分数高于 14 并且
   • 患者符合手术条件，并且没有重复进行 UGI 内窥镜活检和活检的禁忌症，
4. 根据国际抗癌联盟第七版，经过计算机断层扫描胸腹骨盆 (TAP-CT) 和回声内窥镜检查 (EUS) 后，经组织学证实的非转移性胃或 OGJ 腺癌 cT2 至 T4、Nx、M0；注意：只有当肿瘤在 UGI 内窥镜检查中没有阻塞时才会进行回声内窥镜检查±新的 UGI 内窥镜检查，包含 10 个活检、照片（如果在第一次 UGI 内窥镜检查时没有进行诊断）以及如果可能（非强制性）肿瘤纹身/墨迹。 如果是梗阻性的，肿瘤会被归类为cT3或cT4（当肿瘤梗阻而无法进行EUS时，如果CT扫描上没有侵犯邻近器官，则被归类为T3N+，因为梗阻性肿瘤代表局部晚期疾病）以前研究中的绝大多数案例）。 在这种情况下，必须进行新的 UGI 内窥镜检查，包括 10 次活检、照片（如果在第一次 GGI 内窥镜检查时未进行诊断）以及如果可能（非强制性）肿瘤纹身/墨水以跟踪肿瘤的位置。
5. 无腹膜癌病（可选腹腔镜检查；如果 CT/影像学有疑问/可疑，则推荐），
6. 既往未接受过针对局限性胃或 OGJ 腺癌的治疗（化疗、放疗或免疫治疗），

7. 肿瘤状态确认为dMMR/MSI-H如下：

   - MMR 蛋白表达状态将根据当地程序，使用四种抗体（抗 hMLH1、抗 hMSH2、抗 hMSH6、抗 hPMS2）通过免疫组织化学 (IHC) 进行评估。 dMMR 将被定义为 MLSH1 和 PMS2 的丢失、MSH2 和 MSH6 的丢失或仅丢失一种存在 MSI-H 的蛋白质。

   MSI 分析将使用五联板（BAT-25、BAT-26、NR-21、NR-24 和 NR-27；PROMEGA）通过聚合酶链反应 [PCR] 进行。 MSI-H 被定义为五个研究标记中两个或多个的不稳定性。 出于本研究的目的，具有 2 个不稳定标记的样本也将通过 IHC 进行 MMR 分析。 申办者同意 (GERCOR) 关于 dMMR/MSI 状态的协议必须包含患者（患者的文件 [匿名邮件] 必须发送给申办者）。 申办方将在收到研究者电子邮件后 24 小时内发送批准/拒绝患者纳入的电子邮件。 如果 IHC 和 PCR 之间存在差异，有关 dMMR/MSI 状态的最终决定将由 GERCOR 或协调研究者做出，

8. 血液学状态：中性粒细胞绝对计数（ANC）≥1.5 x 109/L；血小板≥100×109/L；血红蛋白≥9克/分升，
9. 肾功能充足：血清肌酐水平≤150μM且清除率≥50ml/min（肾病饮食修改[MDRD]或Cockcroft和Gault），
10. 充足的肝功能：直接胆红素≤1.5 x 正常上限 (ULN) 总胆红素水平 >1.5 x ULN 的参与者≤ ULN（如果已知吉尔伯特综合征，则可能包括在内）、碱性磷酸酶 <5 x ULN、丙氨酸转氨酶 (ALT)和天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤2.5 x ULN，
11. 国际标准化比值 (INR)、凝血酶原时间 (PT) 和活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤1.5 x ULN，接受抗凝治疗的患者除外，其 PT-INR-aPTT 必须在治疗范围内，研究者认为是适当的,
12. 根据 RECIST 1.1 版，在纳入前 28 天内通过胸部、腹部和骨盆 CT 进行筛查时的放射学肿瘤评估，显示不存在转移性或非手术性疾病，

13. 女性参与者如果未怀孕或未哺乳，且符合以下条件之一，则有资格参加：

    • 是否为无生育能力的女性，其定义为：i/ ≥ 45 岁且没有月经 >1 年，ii/ 闭经 <2 年，未进行子宫切除术和卵巢切除术，且具有促卵泡激素 (FSH) 值在绝经后范围内，根据研究前（筛查）评估，iii/ 子宫切除术后、双侧卵巢切除术后或输卵管结扎术后记录的子宫切除术或卵巢切除术必须通过实际手术的医疗记录进行确认，或通过超声、磁力检查进行确认磁共振成像 (MRI) 或 CT 扫描。 输卵管结扎必须通过实际手术的医疗记录进行确认，否则患者必须满足纳入标准 15 中的标准。 信息必须在网站的源文档中适当捕获，
    • 首次服用 dostarlimab 前 72 小时内妊娠血液检测呈阴性，并且
    • 如果是育龄妇女 (WOCBP)，则女性患者必须愿意在整个研究治疗期间以及最后一次服用多司达利单抗后 4 个月的筛查中使用高效的避孕措施，

14. 男性参与者如果在研究治疗期间以及最后一次服用 dostarlimab 后 4 个月内同意以下内容，则有资格参加：

    • 避免捐献精子，

    • 必须按如下方式使用避孕措施/屏障：

      • 同意与目前未怀孕的 WOCBP 发生性行为时使用男用避孕套。
      • 同意在从事任何允许射精给他人的活动时使用男用避孕套，
15. 提供 UGI 内窥镜检查期间采集的原发性肿瘤组织样本（处理为福尔马林固定、石蜡包埋 [FFPE] 块或新鲜冷冻）以及图像（强制），注意：患者信息中的内窥镜图像将特别要求患者同意注意并知情同意将其用作可以在出版物中分析和呈现的临床数据。 这些数据将以与其他个人数据相同的方式使用。 这些数据的机密性将得到维护，
16. 愿意并有能力遵守预定就诊、治疗计划、实验室测试、肿瘤活检和研究的其他要求，
17. 在国家医疗保健系统中注册（PUMa - 包括保护宇宙疾病）。

排除标准：

1. 先前同时进行的计划外抗肿瘤治疗（例如化疗、分子靶向治疗、免疫治疗），
2. 在研究开始前 28 天内使用任何研究药物进行治疗，
3. 治疗抗凝或止血障碍禁忌 - 内窥镜检查期间进行活检，
4. 在第一剂研究治疗前 28 天（4 周）内进行的重大外科手术，
5. 其他严重且不受控制的非恶性疾病（包括活动性感染）或由于严重、不受控制的医疗疾病、非恶性全身性疾病或需要全身治疗的活动性感染而被认为具有较低的医疗风险。 具体实例包括但不限于活动性、非传染性肺炎；不受控制的室性心律失常；最近（90天内）心肌梗塞；未受控制的严重癫痫发作；不稳定的脊髓受压；上腔静脉综合征;或任何会干扰配合研究要求的精神或药物滥用疾病，

6. 除所研究疾病外的其他伴随或既往恶性肿瘤，但以下情况除外：

   i/ 经充分治疗的宫颈原位癌， ii/ 皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌， iii/ 患者完全缓解≥3 年的癌症，

7. 转移（M 期疾病），无论发生在何处，
8. 怀孕或哺乳，
9. 人类免疫缺陷病毒（HIV），

10. 纳入前患有活动性乙型肝炎病毒（HBV，定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 检测呈阳性）或丙型肝炎病毒 (HCV)，注：既往 HBV 感染或已治愈 HBV 感染的患者（定义为 HBsAg 阴性）测试和乙型肝炎核心抗原抗体测试呈阳性）均符合资格。

    注意：仅当 PCR 检测结果为 HCV RNA 阴性时，HCV 抗体呈阳性的患者才有资格。

11. 受法律保护制度（监护、监管、司法保障）或行政决定或无法表示同意的患者，
12. 无法因地理、社会或精神疾病接受研究的医学随访。

不适合免疫治疗：

1. 幽门肿瘤，NB：幽门肿瘤将被排除，因为在假性进展和相关手术的情况下存在高闭塞风险，

2. 任何自身免疫性疾病病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、与抗磷脂综合征相关的血管血栓、韦格纳肉芽肿、干燥综合征、格林-巴利综合征、多发性硬化症、血管炎或肾小球肾炎，注意：有使用稳定剂量的甲状腺替代激素治疗的自身免疫相关甲状腺功能减退症的病史可能符合条件。

   注意：通过稳定的胰岛素治疗方案控制 1 型糖尿病可能符合条件。

3. 特发性肺纤维化（包括肺炎）、药物性肺炎、机化性肺炎（即闭塞性细支气管炎、隐源性机化性肺炎）病史，或胸部影像筛查显示活动性肺炎证据，
4. 在研究期间，预计在第一剂研究治疗药物或此类给药前 14 天内接种任何活的减毒疫苗，
5. 既往接受过任何免疫检查点抑制剂治疗，包括针对 CD137、CTLA-4、PD-1 或​​ PD-L1 或其他检查点通路的抗体或药物，
6. 先前的同种异体骨髓移植或先前的实体器官移植，
7. 首次辅助治疗前 2 周内或需要接受全身性皮质类固醇或其他全身性免疫抑制药物（包括但不限于泼尼松、地塞米松、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗肿瘤坏死因子药物）治疗研究期间接受全身免疫抑制药物。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代剂量 > 10 mg 每日泼尼松当量。

注意：接受过急性、低剂量、全身性免疫抑制剂治疗（例如，一次性服用地塞米松治疗恶心）的患者可在医疗联系人批准后参加本研究。 注意：允许受试者使用局部、眼部、关节内、鼻内和吸入皮质类固醇（全身吸收最少）。 允许肾上腺替代类固醇剂量，包括剂量 > 10 mg 每日泼尼松。 允许短期（少于 3 周）的皮质类固醇疗程用于预防（例如对比染料过敏）或治疗非自身免疫性疾病（例如由接触性过敏原引起的迟发型超敏反应）。